Directeur : Sonia Dollfus - Université de Caen
Responsable Rouennais : Michel Petit - Université de Rouen
Labellisation ministérielle : obtenue en 1996
Contrat quadriennal 1996-1999
Le projet scientifique commun aux deux groupes de recherche de Rouen et de Caen et étendu à d'autres sites de recherche, rentre dans le cadre du Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC-1995-1998).
Ce projet, aujourd'hui, retenu par le Ministère, et qui a reçu un financement de 1 000 KF /an pour 4 années, a pris la forme d un contrat coordonné au plan national sur la schizophrénie. Ce projet, coordonné par S. Dollfus et co-coordonné par M. Petit, implique 29 chercheurs dont 9 universitaires qui se répartissent dans 5 centres hospitaliers (Caen, Marseille, Paris, Pontoise et Rouen) (cf organigramme).
Ainsi, le réseau Caen-Rouen est en relation avec :
- des équipes nationales :
- un laboratoire du C.N.R.S., J. Costentin (URA-1969, Rouen)
- un laboratoire de génétique moléculaire (T. Frébourg, Rouen),
- un laboratoire de neurophysiologie (Pr. Denise, Caen),
- une unité I.R.M. (Pr. Courtheaux, Caen),
- un groupe de recherche pharmacologique (M. Segonzac, Caen).
- des équipes internationales :
. Biostatistic department (Institue of Psychiatry - London)
. Manhattan Psychiatric Center (New York)
. Pilgrim Psychiatric Center (New York)
. Medical Center (Baltimore)
COORDINATEURS
Pr. DOLLFUS S. FONCTION
P.U. P.H. LOCALISATION
Centre Esquirol - Caen Pr. PETIT M. P.U. P.H. C.H. Du Rouvray - Sotteville-lès-Rouen
INVESTIGATEURS PRINCIPAUX FONCTION LOCALISATION Dr ABADIE P. C.C.A. Doctorant Centre Esquirol - Caen Dr ASSOULY-BESSE F. Ass. Doctorant C.H. - Pontoise Dr BRAZO P. P.H. Doctorant Centre Esquirol - Caen Dr CAMPION D. P.H. Docteur d'Université C.H. Du Rouvray - Sotteville-lès-Rouen CHABOT B. Interne DEA Centre Esquirol - Caen * Dr CONSTANS J.M. A.H.U. Unité IRM - CHU - Caen * Pr. COSTENTIN J. P.U. P.H. U.F.R. Médecine et Pharmacie - St Etienne du Rouvray Dr DASSA D. P.H. C.H.U La Timone - Marseille DELAMILLIEURE P. Interne DEA Centre Esquirol - Caen * Dr DENISE P. P.U. P.H. Lab. Neurophysiologie C.H.U. - Caen * Dr DOURMAP N. M.C.U. U.F.R. Médecine et Pharmacie - St Etienne du Rouvray * Dr FREBOURG Th. M.C.U. Génétique moléculaire - C.H.U. - Rouen GERMAIN-ROBIN S. Interne DEA C.H. Du Rouvray - Sotteville-lès-Rouen Pr. GUELFI J. P.U. P.H. C.H. Ste Anne - Paris Mme HALBECQ I. Psychologue Centre Esquirol - Caen Dr LANGLOIS S. P.H. Doctorante C.H. Du Rouvray - Sotteville-lès-Rouen Dr LEVILLAIN D. P.H. E.E.G. - C.H. Du Rouvray - Sotteville-lès-Rouen MOITY F. Ass. D.E.A. C.H. Du Rouvray - Sotteville-lès-Rouen Dr NKAM I. Assistante D.E.A. Centre Esquirol - Caen Dr PETIT-JEAN F. P.H. C.H. - Pontoise * Pr. POTTIER M. P.U. P.H. Lab. Neurophysiologie - C.H.U. - Caen Dr RIBEYRE J.M. chercheur libre Nancy * Dr RIOUX P. H.D.R., C.R. INSERM U320 - C.H.U - Caen Dr SAMUELIAN J.C. P.H. C.H.U. La Timone Marseille SEGONZAC M. Directeur du G.R.P.S.N. Groupement Recherche Pharmacologique sur le système nerveux central - Caen Dr THIBAUT F. P.H. Docteur d'Université C.H. Du Rouvray - Sotteville-lès-Rouen Dr VASSE T. P.H. Rouen-Caen Pr ZARIFIAN E. P.U. P.H. Centre Esquirol - Caen
* Equipes de fondamentalistes, C.N.R.S. et I.N.S.E.R.M.
L objectif principal de cette recherche nationale multicentrique vise à rechercher des index cliniques et neurobiologiques (neurophysiologiques, neuroradiologiques, biochimiques et génétiques) en vue d améliorer le diagnostic et donc le dépistage de la maladie. Ce travail sera focalisé dans un premier temps sur la recherche d index permettant de différencier les schizophrénies déficitaires des schizophrénies non déficitaires ; la schizophrénie de type déficitaire étant la forme la plus grave et la plus invalidante de la maladie, en raison des répercussions socioprofessionnelles et de l absence de traitement actuel efficace.
Partant de deux hypothèses actuellement les mieux argumentées et qui peuvent être liées, celle d une altération neurodéveloppementale (anomalie de la maturation du système nerveux central durant la vie embryonnaire) et celle d une hypofrontalité, d autres hypothèses sous-jacentes sont testées :
Les unes sont d'ordre clinique :
L hypothèse selon laquelle des signes neurologiques "subtils " (soft signs) et la présence de "dysmorphies discrètes" se retrouveraient de manière plus élevée chez les schizophrènes de type déficitaire par rapport aux schizophrènes non déficitaires.
Ce travail sera réalisé par F. Moity dans le cadre d un DEA.
L hypothèse selon laquelle des altérations cognitives faisant appel aux fonctions temporales seraient retrouvées de manière plus marquée chez les schizophrènes comparativement à un groupe contrôle, alors que les fonctions frontales seraient plus particulièrement atteintes chez les schizophrènes déficitaires comparativement aux schizophrènes non déficitaires. Dans ce cadre, P. Brazo, en thèse de sciences, testera l hypothèse selon laquelle les patients "désorganisés" ont un dysfonctionnement cognitif particulier par rapport aux autres schizophrènes. Par ailleurs, le développement de cet axe de recherche sur les dysfonctionnements cognitifs des patients schizophrènes est envisagé et nécessitera l'établissement d'une collaboration entre le réseau et l'équipe de recherche de neuropsychologie du C.H.U. de Caen. Ce travail de recherche sera effectué par P. Brazo dans le cadre d'une thèse de sciences. Le but sera de démontrer la spécificité de la désorganisation du patient schizophrène et de créer un outil permettant de l'évaluer.
Une troisième hypothèse serait que, compte-tenu de la moindre incidence des troubles dépressifs et des tentatives de suicide chez les patients "déficitaires", les troubles de l affectivité, tel l émoussement affectif, plus marqués chez les patients "déficitaires" viendraient gêner la perception et/ou l expression de leurs affects. Ce travail est réalisé par S. Langlois dans le cadre d une thèse de sciences.
Dans le cadre de cette hypothèse, et à titre de complément, l indépendance de la dépression et de l anhédonie sera testée ainsi que l existence d une anhédonie trait à l intérieur des sous-groupes de la schizophrénie. Ce travail sera poursuivi par F. Besse dans le cadre d'une thèse de sciences.
Une recherche sur les facteurs prémorbides des schizophrénies (troubles de la personnalité) a débuté avec le Dr Chabot dans le cadre d'un D.E.A. puis d'une thèse de sciences.
Enfin, les antécédents familiaux des patients déficitaires et non déficitaires seront explorés par S. Germain-Robin au cours d'un DEA.
Ces hypothèses cliniques sont testées chez des patients schizophrènes appartenant à deux cohortes, l une constituée à Rouen, l autre à Caen, à l aide d outils psychopathologiques standardisés.
Parallèlement, nous poursuivons nos recherches cliniques en utilisant des méthodes statistiques multivariées. Ce travail est la suite d'une recherche post-doctorale entreprise dans le département de biostatistiques à l'Institut de Psychiatrie à Londres (Pr. B. Everitt). Le but de ces recherches est d'identifier des groupes de patients et des dimensions syndromiques caractéristiques des schizophrénies qui permettront d'affiner les futures recherches neurobiologiques.
Ces recherches se poursuivront en collaboration avec des équipes de recherche aux Etats Unis et en Grande Bretagne permettant l'échange de chercheurs entre ces pays.
Les autres hypothèses sont d'ordre neurobiologique :
L hypothèse selon laquelle il existerait chez le schizophrène, déficitaire en particulier, des altérations membranaires, une perte neuronale au niveau de certaines zones cérébrales (hippocampe en particulier), et des modifications énergétiques intraneuronales sera testée à l aide de l imagerie par résonance magnétique couplée à la spectroscopie. Ces techniques permettront d évaluer la morphologie de certaines zones cérébrales et d évaluer parallèlement les concentrations du glutamate, de N-acetylaspartate et des phospholipides membranaires (phosphomonoesters et phosphodisters) in-situ au niveau temporal et frontal.
Ce travail est effectué en collaboration avec JM Constans (service du Professeur M. Courthéoux, CHU de Caen) par P. Delamillieure dans le cadre d'un DEA puis d'une thèse de Sciences.
L hypothèse selon laquelle il existerait des anomalies caractérisant la production des saccades oculaires chez les schizophrènes déficitaires comparativement aux non déficitaires et à un groupe témoin, sera testée ; de telles anomalies pouvant être corrélées à des altérations cognitives impliquant le cortex frontal.
Ce travail est la suite d une étude préliminaire faite dans l équipe de M. Petit. Il montre une altération des saccades oculaires chez des schizophrènes par rapport à un groupe témoin.
Partant des travaux neurobiochimiques réalisés à Rouen et à Caen par JM Ribeyre et al, dans le cadre de son contrat DRED avec l équipe CNRS de J. Costentin, montrant l existence d une hypodopaminergie plasmatique chez les schizophrènes déficitaires par rapport aux schizophrènes non déficitaires, l hypothèse d une hypodopaminergie sera testée chez les patients schizophrènes non traités par neuroleptiques et chez des patients présentant une personnalité schizoïde et/ou schizoptypique comparativement à un groupe témoin.
Partant des travaux génétiques effectués dans le laboratoire de M. Petit, par D. Campion, en collaboration avec l unité de J. Mallet et des travaux d E Zarifian, d autres études génétiques se poursuivent centrées sur l hypothèse d une prédisposition du patient schizophrène à des processus dégénératifs liés à la présence de l allèle E4 de l apolipoprotéine E.
Cette recherche, débutée en janvier 1996, se déroulera sur une période de 4 ans. Des résultats préliminaires ont déjà pu être établis et feront l'objet de communications orales et affichées au prochain Congrès International sur la schizophrénie (Colorado, avril 97) et au Congrès International de Psychiatrie Biologique (Nice, juin 1997) (cf. Abstracts joints). Dans le cadre d'un Symposium international sur "Deficit in schizophrenia" organisé par le Professeur S. DOLLFUS à ce dernier congrès, l'ensemble des résultats préliminaires du P.H.R.C. sera présenté (cf. Abstract ci-joint) par S. DOLLFUS.
A1 - REVUES ANGLO-SAXONNES : Publications majeures avec comité de lecture
A1-1 - CAMPION D. , D'AMATO T. , BASTARD C. , LAURENT C. , GUEDJ F. , JAY M., DOLLFUS S., THIBAUT F. , PETIT M. , GORWOOD Ph., BABRON MC. , WAKSMANN G., MARTINEZ M. , MALLET J.Genetic study of D1, D2 and D4 Dopamine receptors in schizophrenia
Psychiatry Research 1994, 51 : 215-230
A1-2 - SABATE O., CAMPION D., D'AMATO T., SOKOLOFF P., MARTRES M.P., GIROS B.,JAY M., GORWOOD P., LEBOYER M.,DOLLFUS S., THIBAUT F., PRETERRE Ph.,PETIT M., WAKSMAN G., SCHWARTZ C., MALLET J.
No evidence for linkage or association between D3 dopamine receptor gene and schizophrenia.
Am. J. Psychiatry 1994, 151, 1 : 107-111
A1-3 - RIBEYRE JM , LESIEUR Ph. , VAROQUAUX O , DOLLFUS S. , PETIT M
A comparison of plasma Homovanillic Acid in the deficit and nondeficit subtypes of schizophrenia
Biological Psychiatry 1994, 36 : 230-236
A1-4 - LAURENT C. , BODEAU-PEAN S. , CAMPION D. , D AMATO T. , JAY M. , DOLLFUS S., THIBAUT F. , PETIT M. , SAMOLYK D. , MARTINEZ M. and MALLET J.
No major role for the dopamine D2 receptor Ser Õ Cys 311 mutation in schizophrenia.
Psychiatric Genetics 1994, 4 : 299-230
A1-5 - DOLLFUS S., PETIT M.
Stability of positive and negative symptoms in schizophrenic patients : a 3 year follow up study.
European Psychiatry 1995, 10 : 228-236
A1-6 - DOLLFUS S., PETIT M., MENARD JF., LESIEUR Ph.
Principal-component analyses of PANSS and SANS -SAPS. in schizophrenia: their stability in an acute phase.
European Psychiatry 1995, 10, 2 : 97-107.
A1-7 - DOLLFUS S, VAN OS J, PETIT M
Discrepancies on prescribing antipsychotics
Br. J. Psychiatry, 1995, 166 : 263-624.
A1-8 - DOLLFUS S. , PETIT M.
Negative symptoms in schizophrenia : their evolution during an acute phase.
Schizophrenia Research, 1995, 17, 187-194.
A1-9 - BODEAU-PEAN S. , LAURENT C. , CAMPION D. , JAY M. , THIBAUT F. , DOLLFUS S., PETIT M. , SAMOLYK D. , d'AMATO T. , MARTINEZ M. and MALLET J.
No evidence for linkage or association between dopamine transporter gene and schizophrenia in a french population.
Psychiatry Research,1995, 59, 1-6.
A1-10 - R. MELONI, C. LAURENT, D. CAMPION, B. BEN HADJALI, F. THIBAUT, S. DOLLFUS, M. PETIT, D. SAMOLYK, M. MARTINEZ, MF. POIRIER and J. MALLET
A rare allele of a microsatellite located in the tyrosine hydroxylase gene can be found exclusively in schizophrenic patients in two different ethnic populations.
Courrier de l'Académie des sciences, Life Science 1995, 318 : 803-9
A1-11 - ABADIE P., RIOUX P., SCATTON B. ZARIFIAN E., BARRE L., PATAT A., BARON JC.
Occupancy of central benzodiazepine receptors by zolpidem in the humain brain as assessed by positron emission tomography with 11C-flumazenil.
Eur. J. Pharmacol. 1995.
A1-12 - DOLLFUS S. , CAMPION D. , VASSE T. , PRETERRE Ph. , THIBAUT F. , MALLET J., PETIT M.
Association between dopamine D1, D2, D3 and D4 receptors genes and schizophrenia defined by 13 diagnosis systems.
Biological Psychiatry,1996, 40, 419-421.
A1-13 - DOLLFUS S. , EVERITT B. , RIBEYRE J.M., BESSE-ASSOULY F. , SHARP C., PETIT M.
Identifiying subtypes of schizophrenia by cluster analysis.
Schizophrenia bull., 1996, 22, 3, 545-555.
A1-14 - DOLLFUS S. , RIBEYRE J.M. , PETIT M.
Family history and deficit form in schizophrenia.
Eur. Psychiatry, 1996, 11, 260-267.
A1-15 - CORON B. , CAMPION D. , THIBAUT F. , DOLLFUS S. , PRETERRE P. , LANGLOIS S., VASSE T. , MOREAU V. , MARTIN C. , CHARBONNIER F. , LAURENT C., MALLET J. , PETIT M. , FREBOURG T.
Association study between schizophrenia and monoamine oxidase A and B DNA polymorphisms
Psychiatry Research, 62, 221-226, 1996.
A1-16 - PETIT M. , RANIWALLA J. , TWEED J. , LEUTENEGGER E. , DOLLFUS S., KELLY F.
A comparison of an atypical and typical antipsychotic, Zotepine versus Haloperidol in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a parallel-group double-blind trial.
Psychopharmacology Bulletin, 32, 1, 81-87, 1996.
A1-17 -THIBAUT F. , MARTINEZ M. , PETIT M. , JAY M. and CAMPION D.
Further evidence for anticipation in schizophrenia.
Psychiatry Resarch, accepté pour publication.
A1-18 - THIBAUT F. , FAUCHEUX B.A. , MARQUEZ J. , VILLARES J. , MENARD J.F., AGID Y. and HIRSCH E.C.
Regional distr ibutionof monoamine vesicular uptake sites in the mesencephalon of control subjects and patients with parkinson's disease : a postmortem study using tritiated tetrabenazine
Brain Research, accepté pour publication.
A1-19 - BONNET F. , THIBAUT F. , LEVILLAIN D. , PETIT M.
Kleine Levin syndrome misdiagnosed as schizophrenia
European Psychiatry, in press
A1-20 - DOLLFUS S, VANS OS J, PETIT M
Do we need a European consensus on the use of antipsychotic medication.
European Psychiatry. In press
A2 - REVUES FRANCAISES : avec comité de lecture, indexées au current contents (Life Science, Life social et Science behavioral) et à l'index medicus :
A2-1 - LANGLOIS S., LESIEUR Ph., DOLLFUS S., PETIT M.Comparaison de 2 échelles d'évaluation de la symptomatologie dépressive chez des patients schizophrènes.
L'Encéphale 1994, 20 : 487-493
A2-2 - RIBEYRE JM., LESIEUR Ph., DOLLFUS S., MENARD JF., PETIT M.
Instrument d'évaluation du syndrome déficitaire de la schizophrénie : Schedule for the deficit syndrome (SDS). Traduction, validation et pertinence.
L'Encéphale 1994, 20 : 413-419.
A2-3 - DOLLFUS S., PETIT M., MENARD JF., BRAZO P., BESSE-ASSOULY F., PRETERRE Ph., LESIEUR Ph.
Approche polydiagnostique de la schizophrénie : validation d'une checklist informatisée (LIDE : Liste d'Items à visée Diagnostique et Evolutive).
L'Encéphale 1994, XX : 91-101.
A2-4 - THIBAUT F. , CORDIER B. , KUHN J.M.
Modulation médicamenteuse de la libido et de l'activité sexuelle ; effet comportemental d'un analogue de la GnRH chez l'homme.
Annales d'endocrinologie 1994, 55 : 229-233.
A2-5 - ASSOULY-BESSE F., DOLLFUS S., PETIT M.
Traduction française des questionnaires d'anhédonie sociale et physique de CHAPMAN : seuils et valeur prédictive de la schizophrénie dans un échantillon de la population française
L'Encéphale; 1995, XXI, 273-84.
A2-6 - DOLLFUS S., EVERITT B., RIBEYRE J.M., BESSE F., SHARP C., PETIT M.
Identification de sous-groupes de patients schizophrènes par une analyse typologique.
Annales médico-psychologiques, 1995, 153-8, 517-20.
A2-7 - DOLLFUS S., LANGLOIS S., ASSOULY-BESSE F., PETIT M.
Symptômes dépressifs et symptômes négatifs au cours des schizophrénies
L'Encéphale 1995, XXI spécial : 23-28
A2-8 - THIBAUT F., DELEGUE S., CORDIER B., PETIT M., KUHN J.M.
Le traitement hormonal des agresseurs sexuels.
Reproduction humaine et hormones 1995, III, 3 : 164-168
A2-9 - RIBEYRE JM, DOLLFUS S
Stabilité des symptomes positifs/négatifs des schizophrénies
L'Encéphale, 1995, In Press.
A2-10 - RIBEYRE J.M. , DOLLFUS S.
Stabilité des symptômes positifs/négatifs des schizophrénies.
Encéphale, 1996, sp II, 29-31.
A2-11 - BRAZO P, RIBEYRE JM, PETIT M, DOLLFUS S
Identification par une analyse typologique de groupes distincts de patients schizophrènes. Pertinence d'un groupe désorganisé
L'Encéphale,1996, XXII, 165-174.
A2-12 - THIBAUT F. , VAUGEOIS JM. , PETIT M.
Le transporteur de la dopamine : caractérisation et implications physio-pathologiques.
L'encéphale, accepté pour publication.
A2-13 - DE BRUCQ H., LESIEUR Ph. , PETIT M.
Antécédents médicaux des schizophrènes et description des organisations développementales avant l'éclosion de la maladie. Etude rétrospective sur 50 cas.
Neuropsychiatrie de l'enfance et de l'adoslescence, accepté pour publication
A2-14 - BRAZO P., DOLLFUS S., PETIT M.
Stratégies antihallucinatoires expérimentées par les schizophrènes
Annales médico-psychologiques, 1995, 153-7, 456-460.
A2-15 - PETIT M., LANGLOIS S.
Déficit - de l'importance et des difficultés de préciser le caractère primaire ou secondaire des symptômes observés.
L'encéphale, sous presse
Liste nominative des enseignants-chercheurs
S. DOLLFUS : PU-PH Psychiatrie (Caen)
M. PETIT : PU-PH Psychiatrie (Rouen)
E. ZARIFIAN : PU-PH Psychiatrie (Caen)
P. DENISE : PU-PH Neurophysiologie (Caen)
D. CAMPION : PH - HDR (Rouen)
F. THIBAUT : PH - HDR (en cours) (Rouen)
Liste nominative des chercheurs libres
P. ABADIE : CCA
P. BRAZO : PH
I. HALBECQ : Psychologue
S. LANGLOIS : PH. Chargé de cours
D. LEVILLAIN : PH
P. LESIEUR : Chercheur associé - PH
H. LOMAZZI : Psychologue
P. PRETERRE : PH. Chargé de cours
M. SIMONET : PH
T. VASSE : PH
Chercheurs étrangers en liaison avec le groupe de recherche
B. EVERITT : Professor of Biostatistics (London)
L. WHITE : Professor of Psychology (New York)
B. KIRKPATRICK : Professor of Psychiatry (Baltimore)