Aspects cliniques
des dyskinésies tardives
liées aux neuroleptiques
Dyskinésies tardives et
neuromédiateurs :
dopamine et acétylcholine
Dyskinésies tardives et
neuromédiateurs :
autres sytèmes
La neurotoxicité
des neuroleptiques
Aspects cliniques des dyskinésies tardives liées aux neuroleptiques
Résumé
Les troubles neurologiques induits par les neuroleptiques à long terme restent parmi les plus redoutés des efets secondaires de ces traitements, du fait de leur caractère persistant, invalidant et peu accessible à la thérapeuthique.. Malgré de nombreuses études, certains aspects cliniques restent mal cernés : valeur des différents tableaux cliniques, liens avec la pathologie psychiatrique sous-jacente ou le vieillissement, évolution en présence ou non de neuroleptiques...
Les dyskinésies tardives modérées fréquemment rencontrées chez les patients âgés longtemps traités par neuroleptique semblent avoir une évolution relativement bénigne et stable, y compris quand le traitement ne peut être interrompu. Cependant, l'existence de formes cliniques sévères, notamment chez le sujet jeune, justifie de maintenir la consigne de grande prudence dans la prescription des neuroleptiques, en particulier chez des patients non schizophrènes.
Summary
Neuroleptic- induced abnormal movements are among the most dreadful side-effects of these treatments, because they are usually persistant, resistant to any therapeutic and potentially disabling. Despite numerous studies, several clinical aspects remain unclear : prognosis of the different clinical presentations ; links with underlying psychiatric illness or with « normal » aging ; influence of neuroleptics on the outcome...
The frequent mild or moderate dyskinesias observed in older patients after a long duration of neuroleptics appear now to be more stable than thought initially, even when medication can not be discontinued, and do not always evolve towards severe disabling dyskinesias. However, the existence of severe forms, notably in the younger patients, justify to recommand to most precautionious use of neuroleptics especially in non-schizophrenic patients.
Mots-clés
Dyskinésies tardives- Dystonie tardive- Akathisie tardive- Neuroleptique- Neuroleptique atypique
Key words
Tardive dyskinesia- Tardive dystonia- Tardive akathisia neuroleptic- Atypical neuroleptic
Dyskinésies tardives et neuromédiateurs Dopamine et acétylcholine
Résumé
Les dyskinésies tardives (DT) compliquent au moins 10 % à 20 % des traitements neuroleptiques au long cours. Le mécanisme physiopathologique invoqué initialement était une hypocholinergie striatale, conséquence de l'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques induite par les neuroleptiques. Conformément à ce modèle, les anticholinergiques sont souvent rendus responsables de leur apparition, ou du moins de leur accentuation. Toutefois, si les études de pharmacologie cliniques confirment largement ce modèle, les réponses aux agents cholinergiques sont hétérogènes et variables selon les individus. Le déséquilibre entre acétylcholine et dopamine ne serait donc pas seul à l'origine des DT. Deux sous-groupes de patients sensibles aux anticholinergiques semblent se dégager : les dystonies tardives et les DT associées à un syndrome parkinsonien. Une définition clinique plus précise de ces sous-groupes, aidée par des outils paracliniques, permettrait une meilleure prise en charge de ces patients et une compréhension plus fine de la neurotransmission dans les ganglions de la base.
Summary
Tardive dyskinesia (TD) is a common complication of chronic exposure to neuroleptic drug, concerning about 10-20 % of patients. The most widely quoted hypothesis is a striatal cholinergic hypofunction, as a result of the neuroleptic-induced dopamine receptor supersensitivity. According to this hypothesis, anticholinergic agents are often considered to be responsible for appeareance or at least for worsening of TD. The clinical pharmalogical studies widely confirm this model ; however the responses to cholinergic agents are most heterogenous and variable among individuals. The imbalance between acetylcholine and dopamine fails thus to explain some known features of TD. Two subtypes of patients who could benefit of anticholinergic drugs seem to emerge : the tardive dystonia and the TD associated with neuroleptic-induced parkinsonism. A better clinical definition of those subtypes could help the management of these patients and provide a better understanding of neurotransmission in basal ganglia.
Mots-clés
Dyskinésies- Neuroleptiques- Acetylcholine- Dopamine
Key words
Dyskinesia, drug-induced- Antipsychotic agents- Acetylcholine- Dopamine
Dyskinésies tardives et neuromédiateurs Autres systèmes
Résumé
Différents neuromédiateurs autres que l'acétylcholine et la dopamine pourraient être impliqués dans la genèse des dyskinésies tardives (DT). La recherche progresse à la fois sur le plan fondamental et sur le plan thérapeutique. Le principal candidat est le GABA, car les voies GABAergiques sont des efférences principales du striatum. Plusieurss types d'expériences chez l'animal ont mis en évidence un déficit GABAergique dans la voie directe, qui relie le striatum au pallidum et à la pars reticulata de la substance noire. Toutefois, les débouchés thérapeutiques sont limités par l'omniprésence du GABA dans le cerveau, et donc le peu de spécificité des agonistes GABAergiques, directs ou indirects et leurs effets secondaires. Les données fondamentales et cliniques sur les monoamines (sérotonine et noradrénaline) sont plus pauvres. La pathogénie des DT pourrait également faire intervenir les récepteurs des enképhalines, qui modulent la libération dopaminergique et les récepteurs, qui ont pour ligands des alcaloïdes, mais aussi l'halopéridol.
Summary
Several others neurotransmitters than dopamine and acetylcholine could be involved in the pathophysiology of tardive dyskinesia (TD). Biochemical and therapeutical investigations are performed. A relevant neurobiological substrate of TD is the GABA hypothesis since the main striatal output pathways are GABA-ergic. Several animals experiments have provided evidences for a GABA-ergic deficit in the so-called direct pathway, projecting to the internal segment of the globus pallidus and the reticular zone of substantia nigra. However the therapeutic utility of these observations remains controversial since GABA is widely present in the brain. The use of direct or indirect GABA-ergic agents in thus limited by their lack of specificity as well as their side effects. The basic and clinical data on monoamine (serotonin and norepinephrine) are scarce. Two other kind of receptors could also been involved in the pathophysiology of TD : the enkephalin receptors, modulating the dopamine release, and the sigma receptors, for which haloperidol exhibits a high affinity.
Mots-clés
Dyskinésies- Neuroleptiques- Neurotransmetteurs
Key words
Dyskinesia, drug-induced- Antipsychotic agents- Neurotransmitters
La neurotoxicité des neuroleptiques
Résumé
Les dyskinésies tardives (DT) constituent l'une des complications majeures des traitements neuroleptiques au long cours. Le système extrapyramidal est vraisemblablement impliqué dans leur physiopathologie, mais le type d'atteinte en cause reste incertain. En plus de la classique hypersensibilité dopaminergique, les neuroleptiques pourraient entraîner une toxicité neuronale avec perte cellulaire dans les noyaux gris centraux, chez l'homme et dans le modèle animal de DT. Sur le plan biologique, les neuroleptiques semblent responsables d'un « stress oxydatif » avec synthèse accrue de radicaux libres dans le système nerveux central des patients. Un traitement anti-oxydant par vitamine E à forte dose paraît partiellement efficace, ouvrant la porte à de nouvelles approches dans la prévention et le traitement de ces troubles.
Summary
Tardive dyskinesias (TD) are a major complication of long-term neuroleptic treatments. The extrapyramidal system is probably involved in the pathophysiology of TD, but mechanisms remain unclear. Besides the well -known theory of dopamine receptors supersensitivity, neuroleptics could induce neurotoxic efects, with cell death in the basal ganglia of patients and animal models of TD. Neuroleptics seem to trigger an « oxydative stress », with increased synthesis of free radicals in the central nervous system of patients. Antioxydant treatment with high dosages of vitamin E seems to be beneficial in neuroleptic-induced TD, which presages new approaches to the prevention and treatment of TD.
Mots-clés
Stress oxydatif- Toxicité neuronale
Key words
Oxydative stress- Neurotoxic effects