Stress et axe corticotrope

Réflexions autour de la physiopathologie de la dépression et du PTSD

Pr Michel REYNAUD

CHU de Clermont-Ferrand

DONNEES GENERALES CONCERNANT L'AXE CORTICOTROPE

Les mécanismes d'adaptation au stress mettent en route deux systèmes neuroendocriniens couplés mais relativement autonomes :
- l'axe catecholamnergique
- l'axe corticotrope
La mise en route de l'axe corticotrope semble destinée en premier lieu à supprimer ou à atténuer les effets du stress aigu, notamment ceux induits par les catécholamines, une fois que l'individu à trouvé la bonne réponse adaptative.

Cette mise en route de l'axe corticotrope serait corrélée à la mise en route des mécanismes cognitivo-affectifs permettant de contrôler la situation. On peut donc considérer qu'il s'agit d'un axe allant du sens du contrôle, de la maîtrise, du soutien social à la perte du contrôle, la soumission et la résignation. : lorsque les stratégies de "coping" (les mécanismes d'adaptation cognitivo-affectifs) ont été efficaces, la cortisolémie revient à la normale. Dans le cas contraire, lorsque la sensation de stress persiste, lorsque le sujet a l'impression d'être sans maîtrise sur la situation ou que la situation traumatisante perdure objectivement, il y aura alors maintien de l'hyper-cortisolémie.
Différents travaux sur l'animal et sur l'homme, ont montré que la réactivité de l'axe corticotrope était déterminée, au moins partiellement, par des facteurs génétiques et par des facteurs environnementaux précoces (voire néonataux).

LES PERTURBATIONS DE L'AXE CORTICOTROPE DANS LA DEPRESSION

(schéma)

Un certain nombre de données sont maintenant parfaitement documentées prouvant une perturbation du fonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien dans la dépression, dans la même manière que dans le stress chronique.

Ces données sont les suivantes :

- l'hypercortisolémie

Déjà mise en évidence en 1973 par Sachar, cette donnée est maintenant admise par tous. Toutefois, elle ne concerne pas tous les déprimés, mais simplement une majorité. Il n'est pas, à l'heure actuelle, possible de la corréler à un type particulier de dépression. Cette hypercortisolémie s'accompagne d'une modification du bio-rythme de sécrétion du cortisol avec une tendance à l'avance de phase et surtout un nombre de pics sécrétoires plus élevés. Quand cette hypercortisolémie est présente, elle est le plus souvent non freinable par le test à la dexaméthasone. - l'hypercortisolurie Il s'agit-là d'une donnée plus récente. La cortisolurie des 24 heures est augmentée de façon quasi constante, mais souvent avec une importance modérée. Cette hypercortisolurie persiste en général après la guérison clinique et précède vraisemblablement la dépression.

- le CRF est augmenté

Différentes études ont montré que le taux de CRF dans le liquide céphalo-rachidien est augmenté significativement par rapport aux témoins, et qu'il est corrélé positivement à l'hyper-cortisolémie. Signalons, par contre, que la sécrétion basale d'ACTH n'est pas systématiquement majorée.

- hyperplasie des surrénales

L'augmentation des surrénales dans la dépression a été retrouvée chez un tiers des patients déprimés. La taille des surrénales est environ 60 % plus grande chez ces déprimés que chez les témoins. Ces résultats ont été trouvés aussi bien au scanner et à la résonance magnétique nucléaire que lors d'étude anatomo-pathologique chez les suicidés. On considère que cette augmentation de volume se fait au dépend de la cortico-surrénale et non de la médullo-surrénale, celle-ci représentant moins de 10 % du volume de la surrénale. Une autre étude, conduite par Rubin, visant à mesurer en IRM, chez 11 déprimés chroniques, le volume de la glande surrénale a mis en évidence que non seulement ce volume augmentait de 70 %, en moyenne, mais également qu'il revenait à une taille normale au sortir de la dépression.

- l'augmentation de volume de l'hypophyse dans la dépression

Elle concerne également un tiers des déprimés. Cette augmentation est en moyenne de 25 % de plus que chez les témoins et elle augmente avec l'âge, ce qui tend à laisser penser que la taille de l'hypophyse a quelque chose à voir avec l'accumulation des stress et des dépressions de l'existence. Schéma 19

- la diminution de volume de l'hippocampe dans la dépression

Il est à peu près admis que l'hippocampe est un des sites de régulation principaux du feed-back des glucocorticoïdes. Il était logique de penser que la taille de l'hippocampe pouvait être diminuée dans certaines dépressions. Ceci a été confirmé par un travail récent qui a mis en évidence une corrélation négative entre la taille de l'hippocampe, mesurée par RMN, et le cortisol de 23 h, l'âge de début de la dépression et le nombre d'hospitalisations.

Les hypothèses explicatives

Il est possible d'élaborer un schéma cohérent qui situe ces anomalies les unes par rapport aux autres et établit des liens entre le stress chronique et la dépression.

Dans un premier temps, une hyper-secrétion de CRF entraîne une hyper-secrétion d'ACTH et de cortisol. Secondairement, les surrénales s'hypertrophient et entraînent une hyposensibilité des récepteurs aux glucocorticoïdes ce qui maintient l'hyper-cortisolémie (malgré la normalisation des taux d'ACTH). Rappelons que le stress augmente le teneur du cortex en CRF. On peut donc proposer le modèle suivant : chez un sujet prédisposé, des situations de stress survenant en fin d'adolescence ou à l'âge adulte sont à l'origine d'une sécrétion de CRF qui induit des comportements dysphoriques dont la durée dépasse celle des événements déclenchants. La répétition de ces épisodes (et donc de la sécrétion de CRF) aboutira progressivement à l'autonomisation du processus et des réactions comportementales. Cette autonomie explique l'apparence de spontanéité que peuvent avoir les rechutes dépressives ultérieures. Lors des états dépressifs, on pense que l'hypercortisolémie induite par le CRF désensibilise les récepteurs aux glucocorticoïdes, ce qui tend à pérenniser l'hypercortisolémie (glucocorticoïdes cascade hypothesis). On aboutit à l'hypertrophie des surrénales évoquée ci-dessus. Soulignons également que l'ACTH n'est pas sécrété seule, que les autres peptides qui dérivent comme elles du même précurseur (le POMC) jouent certainement un rôle. De plus, nous l'avons vu, l'axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien est en interaction avec le locus coeruleus et le système noradrénergique et ces deux systèmes se renforcent mutuellement.

L'hypertrophie de l'hypophyse sans qu'il y ait forcément d'augmentation de l'ACTH résulterait de l'augmentation de sécrétion du CRF, le CRF étant un puissant facteur de croissance des cellules corticotropes de l'hypophyse. Cette sécrétion chronique aurait probablement désensibilisé les récepteurs au CRF de ces cellules corticotropes.

L'origine de cette sensibilité particulière au stress doit être évoquée dans la sensibilisation qu'induisent les événements de vie précoces néfastes, telles les carences affectives. Il a pu être démontré que les carences précoces induisent une beaucoup plus grande sensibilité aux stress ultérieurs avec une plus grande activation de l'axe corticotrope et de l'axe catécholaminergique

LES PERTURBATIONS DE L'AXE CORTICOTROPE DANS LE PTSD

(schéma)

La diminution de la cortisolémie et de la cortisolurie.

La cortisolémie et la cortisolurie sont diminuées , le test à la dexaméthasone met en évidence une hyperfreination avec baisse du cortisol plasmatique plus importante que chez les sujets contrôles ; comme si le bio-feed-back hypothalamique était renforcé et que les récepteurs aux corticoïdes de l'hypothalamus étaient hypersensibles.

Augmentation du nombre et de la sensibilité des récepteurs aux corticoïdes : mise en évidence par le test à la dexaméthasone, elle a été retrouvée sur les lymphocytes

L'augmentation du CRF constitue un paradoxe

On assiste donc à une dissociation entre la stimulation hypothalamique et une hypoactivité corticotrope.

Deux explications sont possibles :

- soit l'augmentation du CRF non hypothalamique
- mais surtout le CRF hypothalamique élevé n'active plus normalement l'axe corticotrope : dans le PTSD le système a trouvé son propre équilibre.
Il existe une dysharmonie du feed-back dans les différentes régions du cerveau chez les PTSD : le traumatisme serait ainsi capable d'aller modifier de façon sélective et définitive le fonctionnement de certaines populations de récepteurs aux corticoïdes dans le cerveau.

Ainsi, l'axe corticotrope, apparemment hypoactif, est en réalité hyperreactif

Il n'y a pas d'anomalies de fonctionnement de la surrénale ni de l'hypophyse, mais seulement une hypersensibilité des récepteurs aux corticoïdes dans l'hypophyse.

Diminution du volume de l'hippocampe chez les sujets souffrant de PTSD

Les vétérans du Viet-Nam souffrants de PTSD ont un volume de l'hippocampe droit diminué de 8%.

Le volume de l'hippocampe (gauche) est diminué de 12 % chez des malades qui avaient des antécédents d'abus sexuels.

Le PTSD est l'empreinte indélébile d'un événement traumatique.

L'étude du fonctionnement de l'axe corticotrope montre que dans les heures, les jours et mois qui ont suivi un viol ou un accident de la route :

Mais le terrain du PTSD précéderait le PTSD lui-même.

L'hypothèse n'est plus de considérer l'événement traumatique comme un facteur causal mais plutôt comme un facteur déclenchant. Parallèlement, le syndrome de stress post-traumatique perd son statut de conséquence unique de l'événement traumatique.

Des taux bas de cortisol au moment d'un évènement traumatique sont ainsi corrélés à une expérience antérieure de trauma : il est vraisemblable que ce soit un traumatisme antérieur qui soit à l'origine des cortisolémies basses observées après un événement traumatique à l'âge adulte.

Un traumatisme inaugural lors d'une période critique de la maturation du système nerveux (dans la petite enfance), aurait produit une augmentation massive de cortisol, et cette augmentation massive initiale de cortisol aurait définitivement déréglé le système, dans le sens d'un hypocortisolisme chronique, avec hypersensibilité permanente de certains groupes de récepteurs aux corticoïdes dans le cerveau.

Enfin, le PTSD permet de poser, de façon passionnante, la question de la transmission transgénérationnelle des traumatismes.

Il existe une beaucoup plus grande fréquence de PTSD chez les personnes parentes au premier degré de survivants à un traumatisme grave : ainsi la fréquence des PTSD chez les enfants de personnes qui ont survécu à l'Holocauste est trois fois plus importante que dans la population générale.

Ces descendants ont des cortisolémies significativement plus basses que la population générale (et ces cortisolémies sont encore plus basses s'ils ont un PTSD). Enfin, leur rythme circadien de cortisol est identique à celui des PTSD.

Ceci mène à l'hypothèse étonnante d'un axe corticotrope dont le fonctionnement particulier aurait été transmis par un événement n'existant que dans la mémoire de leurs parents.

Deux hypothèses explicatives peuvent être avancées :

- soit certaines particularités comportementales caractérisant les survivants de l'Holocauste, deux attitudes sont habituellement décrites : " hyperarousal " (hyper éveil) : troubles du sommeil, irritabilité, colères, "emotional numbing" : (paralysie, froideur des émotions) restriction des affects.entraînent un fonctionnement affectif de l'environnement parental capable de modeler l'axe corticotrope d'un enfant.

- soit il y a eu transmission d'un trait génétique : ceux qui ont survécu avaient depuis toujours un fonctionnement de l'axe corticotrope mieux adapté.

Interactions catecholamines-corticoïdes

La noradrenaline

On retrouve dans le PTSD un locus coerulus hyperréactif au stress, avec hypersecrétion noradrénergique .

Interactions catecholamines/axe corticotrope/renforcement mnésique - l'association d'une hyperactivité sympathique et d'une faible activité de l'axe adrénergique hypothalamo-pituitaire après un stress renforce la consolidation mnésique. L'hypothèse repose sur l'effet des deux systèmes hormonaux sur le cerveau ou bien sur une réponse inappropriée et prolongée du système sympathique au stress normalement contrôlé par les niveaux de cortisol circulant. L'effet pathologique du traumatisme interviendrait par l'intermédiaire des modifications fonctionnelles de la capacité cérébrale à répondre à de nouveaux stress et par le renforcement de l'apprentissage et de la consolidation de cette mémoire traumatique.


PTSD ET DEPRESSION

(schéma)

PTSD et dépression peuvent apparaître comme les deux pôles d'un spectre de maladies :

PTSD et dépression peuvent apparaître comme les deux pôles d'un spectre de troubles psychiques caractérisés par des anomalies de réponse del'axe corticotrope, avec réactivité anormale (hypo et hyper) des récepteurs aux corticoïdes. Il existe, pour les expliquer, à la fois des hypothèses génétiques, mais aussi des hypothèses développementales (le fonctionnement des neurotransmetteurs et des systèmes hormonaux est façonné par l'environnement).

Mais on retrouve aussi rapidement les limites de l'opposition entre PTSD et dépression

La comorbidité PTSD et dépression est fréquente : PTSD, dépression, stress chroniques, troubles du comportement alimentaire, alcoolisme toutes ces pathologies font partie du même spectre de maladie. On retrouve des facteurs de risque individuels, à première vue, assez proches: antécédents de traumatisme précoce (séparation, abus sexuel et maltraitance), certains traits de personnalité névrotique, antécédents de troubles psychiatrique (anxiété, dépression) et troubles des conduites durant l'enfance.

Réfléchir sur l'hétérogénéité des réponses des individus face à un traumatisme.

Les études biologiques sur la dépression et sur le syndrome de stress post-traumatique nous encouragent à réfléchir sur l'hétérogénéité des réponses des individus face à un traumatisme. Il paraît vraisemblable qu'il faille prendre en compte les facteurs de stress antérieurs et ultérieurs et les autres facteurs de risque dans l'apparition d'altération du système neuroendocrinien. Les systèmes noradrénergique et corticotrope sont des systèmes au développement plastique, modulables par l'environnement et qui interagissent entre eux.

BIBLIOGRAPHIE

- ABERCROMBIE E D et coll., Characterization of hyppocampal norepinephrine release as measured by microdialysis perfusion : pharmacological and behavioral studies, Neuroscience, 1988, 27, 897-904
- ANISMAN H, ZACHARKO R M, La dépression conséquence d'une adaptation neurochimique inadéquate au stress, British Journal of Psychiatry, vol 160, supplément 15, 1992, 36-44
- AXELSON D A et al., Hypercortisolemic and hyppocampal changes in depression, Psychiatry Research, 1992, 47, 2, 163-173
- BEAUREPAIRE R (de), Les hyperplasies de l'hypophyse et des surrénales : de nouvelles clés dans la compréhension de la dépression, Act. Méd. Inter, Psychiatrie, 1993, 11, 160, 2327-2329
- BEAUREPAIRE R (de), Les mémoires traumatiques de Rachel Yehuda, in Dépression, 1998, 10, 38-44
- BREMNER J D et coll, MRI-based measurement of hyppocampal volume in patients with combat-related posttraumatic stress disorder, Am. J. Psychiatry, 1995, 152, 973-981
- CASSIDAY K L et coll, Cognitive processing of trauma cues in rape victims with post-traumatic stress disorders, Cogn Ther Res, 1992, 16, 283-295
- CHECKLEY S, Précipitation de la dépression par les événements de la vie : mécanismes neuroendocriniens, British Journal of Psychiatry, vol. 160, supplément 15, 1992, 7-17
- DANTZER R, Stress and disease : a psychobiological perspective, Ann Behav. Méd., 1991, 13, 205-210
- DELBENDE C, DELARUE C, LEFEBVRE H, TRANCHAND BUNEL D, SZAFARCZYK MOCAER E, KAMOUN A, JEGOU S, VAUDRY H, Glucocorticoïdes, transmetteurs de stress, British Journal of Psychiatry, vol. 160, supplément 15, 1992, 24-35
- DOROVINI ZIS K, ZIS A P, Increased adrenal weight in victims of violent suicide, Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 9, 1214-1215
- GOLD P W, GOODWIN F K, CHROUSOS G P, Clinical and biochemical manifestations of depression, New Engl. J. Med., 1988, 319 : 348-353, 413-420
- GRILLON C et coll, The psychobiological basis of posttraumatic stress disorder, Mol Psychiatry, 1996, 1 , 278-297
- KRISHNAN K R R, DORAISWANY P M, LURIE S N, FIGIEL G S, HUSAIN M M, BOYKO O B, ELLINWOOD E H, NEMEROFF C B, Pituitary size in depression, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1971, 72, 2 : 256-259
- LE DOUX J L, Emotional memory : in search of systems and synapses, Ann N Y , Acad. Sci, 1993, 149-157
- LEVINE H B, Toward a psychoanalytical understanding of children of survivors of the Holocaust, Psychoanal. Quart, 1982, 51, 70-92
- MAC EWEN B S, GOULD E A, SAKAI R R, Vulnérabilité de l'hyppocampe aux effets protecteurs et destructeurs des glucocorticoïdes en relations avec le stress, British Journal of Psychiatry, vol. 160, supplément 15, 1992, 18-23
- MAC EWEN et coll, Stress et processus pathogène chez l'individu, JAMA, 1994, volume 19, N° 287, 35-44
- MASSON J W et coll, Urinary-free cortisol levels in post-traumatic stress disorder patients, J. Nerv. Ment. Dis., 1986, 174, 145-159
- NEILSON E, BROWN G W, MARMOT M, Myocardial infarction, in BROWN G W, HARRIS T, Life events and illness, Guilford Press, London, 1989, 312-342
- RESNICK H S et coll, Effect of previous trauma on acute plasma cortisol level following rape, Am. J. Psychiatry, 1995, 152, 1675-1677
- REYNAUD M, MALAREWICZ J.A, 1996, La souffrance de l'Homme, Albin Michel, Paris
- ROSENMAN R H, Role of type A behavior pattern in the pathogenesis and pronostics of ischemic heart disease, Adv., Cardiol., 1982, 29, 77-84
- SAPOLSKY R M, Glucocorticoïds and hyppocampal damage, Trends Neurosci., 1987, 10, 346-349
- SAPOLSKY R, KREY L, MAC EWEN B S, Neuroendocrinology of stress and aging : the glucocorticoïd cascade hypothesis, Endocrine Rev., 1986, 7, 284-301
- YEHUDA R et coll, Low urinary cortisol excretion in patients with posttraumatic stress disorder, J. Nerv., Ment. Dis., 1990, 178, 366-369
- YEHUDA R et coll, Increased number of glucocorticoïd receptor number in post-traumatic stress disorder, Am. J. Psychiatry, 1991, 148, 499-504
- YEHUDA R et coll, Enhanced suppression of cortisol following a low dose of dexamethasone with posttraumatic stress disorder, Am. J. Psychiatry, 1993, 150, 83-86
- YEHUDA R et coll, Low urinary cortisol excretion in holocaust survivors with posttraumatic stress disorder, Am. J. Psychiatry, 1995 a, 152, 982-986
- YEHUDA R et coll, Dose reponse changes in plasma cortisol and lymphocyte glucocorticoïd receptors following dexamethasone administration in combat veterans with and without posttraumatic stress disorder, Arch. Gen. Psychiatry, 1995 b, 52, 583-593
- ZEITLIN S B, MAC NALLY R J, Implicit and explicit memory bias for threat in post-traumatic stress disorder, Behav. Res. Ther, 1991, 29, 451-457


LES PERTURBATIONS DE L’AXE CORTICOTROPE DANS LA DEPRESSION

Schéma



Reynaud1


Hypothèses explicatives

Sujet prédisposé situations de stress

premier temps

  • une hyper-secrétion de CRF
  • hyper-secrétion d'ACTH
  • hypersecrétion de cortisol.
  • secondairement

  • les surrénales s'hypertrophient
  • l'hyper-cortisolémie s’autonomise
  • hyposensibilité des récepteurs aux glucocorticoïdes (avec normalisation des taux d'ACTH)
  • autonomisation du processus

    apparence de spontanéité des rechutes dépressives

    axe corticotrope est en interaction avec le locus coeruleus et le système noradrénergique




    LES PERTURBATIONS DE L’AXE CORTICOTROPE DANS LE PTSD



    Schéma




    Reynaud2

    Discussion

    Le PTSD est l’empreinte indélébile d’un événement traumatique

  • PTSD = taux de cortisol les plus bas
  • dépression = taux les plus hauts.
  • hypersuppression du cortisol par la dexaméthasone
  • Mais le terrain du PTSD précéderait le PTSD lui-même

  • des taux bas de cortisol au moment d’un évènement traumatique sont ainsi corrélés à une expérience antérieure de trauma
  • Le PTSD permet de poser la question de la transmission transgénérationnelle des traumatismes

  • fréquence des PTSD trois fois plus importante chez les enfants de personnes qui ont survécu à l’Holocauste
  • cortisolémies plus basses que population générale
  • encore plus basses s’ils ont un PTSD
  • Deux hypothèses explicatives

  • fonctionnement affectif de l’environnement parental capable de modeler l’axe corticotrope d’un enfant
    - “ hyperarousal ”
    - “emotional numbing”
  • transmission d’un trait génétique : fonctionnement de l’axe corticotrope mieux adapté.
  • Interactions catecholamines-corticoïdes

    PTSD : locus coerulus hyperréactif au stress

    Interactions catecholamines/axe corticotrope/renforcement mnésique


    PTSD ET DEPRESSION

    PTSD et dépression peuvent apparaître comme les deux pôles d’un spectre de maladies :

  • anomalies de réponse de l’axe corticotrope
  • réactivité (hyper et hypo) des récepteurs aux corticoïdes.
  • les limites de l’opposition entre PTSD et dépression

  • la comorbidité PTSD et dépression est fréquente
  • facteurs de risque individuels, à première vue, assez proches

    Réfléchir sur l’hétérogénéité des réponses des individus face à un traumatisme


    Dernière mise à jour : samedi 9 octobre 1999 19:37:10

    Dr Jean-Michel Thurin


    Accueil
    Stress Immunité