On sait que les états dépressifs sont fréquents chez les schizophrènes, et que cela soulève de nombreuses questions, diagnostiques, psychopathologiques, biologiques et thérapeutiques. Les réponses à ces questions sont difficiles parce que l'association schizophrénie et dépression n'est pas univoque. Cette association apparaît dans certains cas comme la comorbidité de deux troubles indépendants, dans d'autres cas on retrouve une continuité psychopathologique telle qu'il n'est plus possible de parler de comorbidité, et ailleurs encore les tableaux cliniques sont si ressemblants que l'on peut penser qu'ils ont une origine biologique commune (c'est le cas par exemple de certains symptômes négatifs de la schizophrénie qui sont souvent impossibles à différencier de ceux d'un état dépressif). L'objectif de cet article est d'essayer de faire le point sur ce qui, chez un schizophrène déprimé, appartient, sur le plan biologique, respectivement à la schizophrénie et à la dépression, et d'isoler éventuellement des éléments qui pourraient appartenir aux deux à la fois d'une façon indissociable.
Les différences claires entre la schizophrénie et la dépression sont celles que l'on connaît (ou que l'on croit connaître) : la schizophrénie est une pathologie des systèmes dopaminergiques, la dépression une pathologie des systèmes sérotoninergiques. Les différences complexes sont celles que l'on connaît moins bien : implication de la sérotonine dans la schizophrénie, de la dopamine dans la dépression, d'autres neurotransmetteurs - noradrénaline, glutamate, gaba, peptides, hormones -, et aussi de structures ou circuits cérébraux dysfonctionnels de façon simultanée, ou dissociée, dans les deux pathologies.
Avant d'étudier les systèmes de neurotransmetteurs et les structures cérébrales, il faut rappeler ce qu'il y a de commun et de différent sur le plan clinique entre schizophrénie et dépression. Schizophrénie et dépression sont, chacune à leur manière, des états de coupure du monde extérieur, avec la mise en place de systèmes de pensées qui fonctionnent pour leur propre compte, de façon inadaptée à la réalité. Typiquement, la dépression diffère de la schizophrénie par le contenu des systèmes de pensée (centrés sur l'incapacité, la culpabilité et le désir de mourir), ainsi que par l'importance des symptômes somatiques et hormonaux (anorexie, insomnie, hypercortisolisme, diminution de sécrétion des hormones sexuelles). Dans la schizophrénie, les troubles de l'organisation et du contrôle de la pensée sont au premier plan, le contenu des systèmes de pensée est en règle différent de celui des déprimés, et les symptômes somatiques sont le plus souvent absents ou négligeables (on exclut des symptômes somatiques tous les symptômes moteurs de la schizophrénie qui sont les soft-signs neurologiques, les troubles de la poursuite visuelle, les anomalies du clignement, etc.). Mais il existe aussi des symptômes somatiques communs à la dépression et la schizophrénie, par exemple le ralentissement psychomoteur. Et peut-être qu'une des questions les plus importantes qui se pose quand on traite de la biologie des symptômes dépressifs chez les schizophrènes est celle de la nature du ralentissement : le ralentissement des déprimés est-il de même nature que le ralentissement des schizophrènes ? A côté du ralentissement, il existe aussi des symptômes qui pourraient être communs à la schizophrénie et à la dépression, qui sont des troubles cognitifs (des troubles de l'attention et de la mémoire), certains troubles du sommeil, et des anomalies des seuils nociceptifs. On ne connaît pas l'origine biologique du ralentissement et de ces autres troubles chez les déprimés et les schizophrènes, mais il est toujours intéressant de suivre les pistes dont on dispose.
LA SÉROTONINE DANS LA DÉPRESSION ET LA SCHIZOPHRÉNIE
Existe-t-il des anomalies communes de fonctionnement des systèmes sérotoninergiques dans la dépression et la schizophrénie ? On pense généralement que non, mais il faut reconnaître que, si l'on a une idée assez précise du statut de la sérotonine dans la dépression, on ne connaît que très peu son rôle dans la schizophrénie. On sait qu'il y a une théorie sérotoninergique de la schizophrénie, fondée sur des données assez contestables, et qui n'a rien à voir avec la théorie sérotoninergique de la dépression, qui, elle, repose sur des bases très solides.
La théorie sérotoninergique de la dépression repose sur des éléments cliniques (un régime carencé en tryptophane produit un état dépressif), paracliniques (études de la sérotonine et de ses métabolites dans le sang et le LCR, des sécrétions hormonales après une stimulation sérotoninergique, des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 en post-mortem), et surtout sur le mode d'action des antidépresseurs (pratiquement tous stimulent l'activité des systèmes sérotoninergiques, que ce soit en inhibant le recaptage, en inhibant sa dégradation par la MAO, ou indirectement en bloquant les récepteurs alpha-2 noradrénergiques). La théorie sérotoninergique de la dépression est aussi étayée par ce que l'on connaît du rôle de la sérotonine, qui est impliquée de façon majeure dans toutes les grandes fonctions somatiques qui sont perturbées dans la dépression (prise alimentaire, sommeil, sécrétions endocriniennes), fonctions qui ne sont pas perturbées chez les schizophrènes.
Clairement, tout concorde pour faire un lien entre la dépression et un défaut de sérotonine dans le cerveau, alors que ce n'est pas du tout le cas chez les schizophrènes. Ce n'est pas faute d'avoir essayé, depuis une dizaine d'années, de mettre en évidence des anomalies sérotoninergiques chez les schizophrènes, mais on a pratiquement rien trouvé. Ainsi une déplétion en tryptophane ne produit pas d'état psychotique (Sharma et coll), et les sécrétions hormonales après stimulation sérotoninergique sont, malgré beaucoup de résultats contradictoires, généralement normales chez les schizophrènes (voir par exemple Maes et Meltzer). Il n'existe pas chez les schizophrènes d'anomalie des métabolites de la sérotonine dans le LCR, ni de modification de la sérotonine périphérique corrélable à leurs scores de dépression, de tendances suicidaires, de symptômes négatifs, ou d'impulsivité (Maguire et coll), et s'il existe des anomalies de la teneur périphérique en sérotonine, c'est dans le sens d'une augmentation qu'on les observe (DeLisi et coll) alors que la sérotonine périphérique est diminuée chez les déprimés. Enfin, et surtout, les antidépresseurs n'ont jamais eu d'effet antipsychotique (c'est plutôt l'inverse).
La théorie sérotoninergique de la schizophrénie repose essentiellement sur les effets du LSD et sur les anomalies des récepteurs sérotoninergiques dans le cerveau des schizophrènes. Les anomalies sérotoninergiques trouvées dans le cerveau des schizophrènes concernent surtout le cortex frontal, où sont diminués les sites de recaptage de la sérotonine (Joyce et coll ; Laruelle et coll) et les récepteurs 5-HT2 (Mita et coll ; Arora et Meltzer). On rappellera que les 5-HT2 sont généralement retrouvés augmentés dans le cortex frontal des déprimés, même si une étude récente donne des résultats différents (Biver et coll). Ces anomalies ne sont en fait pas spécifiques de la sérotonine, mais touchent plusieurs neurotransmetteurs (récepteurs au gaba, au glutamate et autres) ce qui s'accorde avec l'idée généralement acceptée d'une raréfaction dendritique (dendrites qui portent les récepteurs) dans le cortex frontal des schizophrènes.
D'autre part, le principal argument de la théorie sérotoninergique de la schizophrénie est l'action du LSD, agoniste sérotoninergique, qui serait donc capable de produire des états psychotiques par un mécanisme sérotoninergique. Mais de nombreuses discussions existent toujours sur le mécanisme de l'effet psychotisant du LSD. À l'origine, la théorie sérotoninergique de la schizophrénie (Wooley et Shaw) proposait qu'il existe un manque de sérotonine dans le cerveau des schizophrènes. Et on pensait que le LSD, qui est un agoniste agissant préférentiellement sur les récepteurs présynaptiques, était psychotisant en diminuant la libération de sérotonine (Aghajanian et coll, et on oubliait que le LSD est aussi un agoniste 5-HT2, c'est-à-dire postsynaptique). Si les symptômes psychotiques sont liés à un manque de sérotonine, les antidépresseurs et autres agonistes sérotoninergiques (comme la fenfluramine ou le mCPP), devraient avoir des propriétés antipsychotiques, ce qui n'est pas le cas (la fenfluramine et le mCPP sont plutôt psychotisants [Iqbal et coll ; Krystal et coll ; Soper et coll]). Et les antagonistes sérotoninergiques devraient être psychotisants, ce qui ne semble pas être le cas non plus. Plusieurs essais d'antagonistes sérotoninergiques chez des schizophrènes ont été faits, les premiers de ces essais, avec de la cinansérine, n'ont pas donné de résultats très spectaculaires (léger effet aggravant dans l'étude de Gallant et Bischop en 1968, léger effet favorable dans l'étude de Holden et coll en 1971), mais plus récemment des auteurs ont rapporté un effet nettement favorable de la ritansérine (antagoniste 5-HT2) dans un essai en ouvert (Wiesel et coll). L'ampérozide et la quietapine (forts bloqueurs 5-HT2, faibles bloqueurs D2) auraient aussi des effets antipsychotiques (Axelsson et coll). Les recherches continuent toujours avec de nouveaux ligands qui seraient plus sélectifs (par exemple avec le MDL 100907). Un effet thérapeutique des antagonistes sérotoninergiques s'accorde mal avec l'idée d'une hyposécrétion de sérotonine dans la schizophrénie, et le fait est que les tenants actuels de la théorie sérotoninergique de la schizophrénie, Meltzer par exemple, sont en train de changer de point de vue, pour dire que, finalement, ce n'est peut-être pas d'un manque de sérotonine que souffriraient les schizophrènes, mais d'un excès (Roth et Meltzer), sans pouvoir pour autant apporter de véritable argument à leur affirmation, sinon l'espoir d'un confirmation clinique de l'effet antipsychotique des antagonistes sérotoninergiques
5-HT2 sélectifs (qui est un peu longue à venir). Mais la vraie question est de savoir comment les molécules sérotoninergiques (qu'elles soient agonistes ou antagonistes), si elles ont un effet antipsychotique, produisent cet effet. S'agirait-il d'un effet direct ou indirect, indirect s'entendant comme une interaction avec les systèmes dopaminergiques. C'est là que se situent les choses les plus intéressantes. D'ailleurs, est-ce qu'il n'a pas été montré récemment que le LSD a une affinité aussi grande pour les récepteurs dopaminergiques que pour les récepteurs sérotoninergiques (Watts et coll) ? Ce qui pourrait bien être la meilleure façon d'expliquer son effet psychotisant.
LA DOPAMINE DANS LA SCHIZOPHRÉNIE ET LA DÉPRESSION
On reprend la question comme dans le paragraphe précédent, mais à l'envers : il existe une théorie dopaminergique de la schizophrénie très solide, et une théorie dopaminergique de la dépression très mal étayée. Sans revenir en détail sur ces théories, on rappelle seulement que la théorie dopaminergique de la schizophrénie repose essentiellement sur le fait que tous les neuroleptiques, il faut insister sur le mot tous, sont des bloqueurs dopaminergiques D2 (même la clozapine, dont on vient de montrer qu'elle a une sélectivité D2 limbique aussi forte que celle des neuroleptiques classiques [Pilowsky et coll]), alors que la théorie dopaminergique de la dépression ne repose sur pratiquement rien (quelques modèles animaux d'anhédonie, et le mécanisme d'action dopaminergique d'une petite minorité d'antidépresseurs). Il faut aussi rappeler ce que l'on a dit précédemment : la dopamine n'est que très peu impliquée dans les grandes fonctions que sont le sommeil, la prise alimentaire et les sécrétions hormonales (en dehors de la prolactine), mais elle est impliquée dans tout ce qui concerne la motricité, de même que, si l'on en croit l'expérimentation animale, dans l'attribution d'un sens aux événements environnants, et, pour autant que l'expérimentation animale soit extensible à l'homme, dans l'organisation de la pensée, et il faudra bien que l'on en vienne un jour à accepter l'idée qu'organiser des pensées autour de l'attribution d'un sens est une fonction motrice, donc naturellement dopamine-dépendante. Dans ces conditions, il apparaît naturel que la schizophrénie, qui est avant tout une maladie de l'organisation et du contrôle de la pensée, et qui n'a rien de somatique, soit liée à une pathologie des systèmes dopaminergiques.
La sérotonine n'a probablement que peu de chose à voir avec tout cela, du moins directement. Mais la sérotonine interagit avec la dopamine. Globalement, il semblerait que la sérotonine exerce une action inhibitrice sur les systèmes dopaminergiques (Soubrié et coll). Ce qui voudrait dire (si on suit la théorie dopaminergique de la schizophrénie) que quand on bloque la sécrétion de sérotonine, on augmente la sécrétion de dopamine, produisant théoriquement un effet psychotisant. Et que quand on augmente la sécrétion de sérotonine, on devrait avoir un effet antipsychotique. Comme on l'on a vu précédemment, ce n'est pas ce que l'on observe. En réalité, les interactions entre dopamine et sérotonine sont très complexes, et seraient à envisager structure par structure et même récepteur par récepteur, ce qui dépasse largement non seulement l'objectif de cet article, mais les connaissances actuelles. La région du cerveau qui a été le plus étudiée est l'ensemble de la projection dopaminergique nigro-striée. Et il est remarquable que, malgré les très nombreuses études qui ont été faites sur le sujet, pas d'accord réel n'ait été encore trouvé : la sérotonine, selon les conditions expérimentales, active ou inhibe le système. Il se pourrait que, pour présenter les choses de façon simplifiée, la sérotonine libérée par la projection raphé médian-substance noire inhibe le système, alors que la sérotonine de la projection raphé dorsal-striatum active la libération de dopamine (dans le striatum). Mais si cette projection nigro-striée est celle qui a été le plus étudiée, ce n'est pas celle qui est la plus intéressante pour la compréhension de la biologie des psychoses. Et, curieusement, les auteurs sont plutôt silencieux quand il s'agit des interactions entre sérotonine et système dopaminergique mésolimbique. Pourtant, si l'on s'intéresse aux interactions entre dopamine et sérotonine dans les psychoses, il y a deux groupes de structures à envisager avant tout autre : le système limbique (représenté principalement chez l'animal par le noyau accumbens, hypothétique site primaire d'action des neuroleptiques, le système limbique étant, pense-t-on, à l'origine des symptômes productifs) et le cortex frontal (hypothétiquement à l'origine des symptômes déficitaires, et sur lequel n'agissent pas les neuroleptiques classiques). Et seulement accessoirement le nigro-strié (à l'origine des effets indésirables extrapyramidaux des neuroleptiques).
Or, il n'existe pas de réponse claire à la question de savoir ce que font les antagonistes sérotoninergiques sur le système mésolimbique. C'est-à-dire que certains travaux amènent à penser que ces molécules pourraient avoir un effet antipsychotique, et d'autres qu'elles devraient plutôt produire un effet psychotisant. En faveur d'un effet antipsychotique on relève qu'il semblerait que certains antagonistes 5-HT2 sont capables de bloquer les effets de l'amphétamine et d'inhiber sélectivement sur la voie dopaminergique mésolimbique d'une façon similaire à ce que font les neuroleptiques atypiques. Ces effets s'observent in vivo chez l'animal avec la survenue du phénomène de dépolarisation block, qui est obtenu par des traitements chroniques avec certains antagonistes 5-HT2 tels que le MDL 100 907. L'administration chronique de ces produits entraîne une inhibition des neurones mésolimbiques, sans inhibition nigro-striée, (Sorensen et coll). Le mécanisme de cet inhibition est complexe, parce que les antagonistes 5-HT2 semblent n'inhiber que la libération provoquée, et pas la libération spontanée, de dopamine, ce qui constitue, d'un autre point de vue, un mécanisme extrêmement intéressant. Les antagonistes 5-HT3 bloqueraient aussi sélectivement les neurones dopaminergiques mésolimbiques (Costall et coll). D'où l'intérêt potentiel des bloqueurs 5-HT2 et 5-HT3 dans les psychoses, le mécanisme de ces inhibitions restant toujours assez mal compris. En faveur d'un effet psychotisant (toujours dans le cadre de la théorie dopaminergique de la schizophrénie) on retient que les antagonistes sérotoninergiques, s'ils favorisent comme on l'a dit la libération de dopamine, sont susceptibles d'augmenter la libération de dopamine dans le noyau accumbens, et peut-être dans toutes les régions du système limbique où existent des interactions dopamine/sérotonine. Ainsi des antagonistes 5-HT2 (peu spécifiques, il est vrai) activent les neurones dopaminergiques mésolimbiques (Grenhoff et coll). En réalité, les effets paraissent différents selon les molécules et les auteurs. Ainsi la ritansérine, antagoniste 5-HT2, ne modifie pas la libération de dopamine dans le noyau accumbens selon Hertel et coll, et l'augmente pour Devaud et Hollingsworth. Un autre antagoniste 5-HT2, le MDL 100 907, augmente cette libération seulement dans une partie limitée du noyau (sa coquille) (Marcus et coll). Il reste donc encore beaucoup à comprendre sur les interactions entre antagonistes 5-HT2 et dopamine dans le système limbique. On ne manquera pas de remarquer la contradiction qu'il y a entre le dépolarisation block, mécanisme neuroleptique-like, et l'utilisation que l'on propose aujourd'hui pour les bloqueurs 5-HT2, qui est de s'opposer aux effets des neuroleptiques (en augmentant la libération de dopamine dans le striatum et le cortex frontal, ces antagonistes 5-HT2 s'opposeraient aux effets extra-pyramidaux et aux effets déficitaires des neuroleptiques).
INTERACTIONS DOPAMINE/SÉROTONINE, DÉPRESSION ET DÉFICIT
Où situer la dépression dans ces interactions dopamine/sérotonine ? Il faut probablement aborder la question à partir de la clinique, en proposant qu'il existe deux symptômes cliniques de la dépression susceptibles d'être dopamine-dépendants, les idées délirantes interprétatives et le ralentissement psychomoteur. Le rôle de la dopamine dans les idées interprétatives reste hypothétique. Il est, on l'a vu, le fruit d'une analogie avec l'expérimentation animale, mais il prend son intérêt si on garde l'idée d'un effet inhibiteur des systèmes sérotoninergiques sur les systèmes dopaminergiques. Si cet effet est bien réel, une diminution de la sécrétion de sérotonine, comme c'est le cas dans la dépression, impliquerait une désinhibition des systèmes dopaminergiques. Serait-elle localisée à certaines structures clés (limbiques), cette désinhibition pourrait être à l'origine des symptômes psychotiques de la dépression (délire de culpabilité et d'auto-accusation), où on se retrouve sur le terrain connu de psychose = pathologie dopaminergique. Cette association a un véritable intérêt clinique parce qu'elle indique que la symptomatologie dépressive dans la schizophrénie ne se manifeste pas nécessairement par des symptômes négatifs, mais par des symptômes positifs (le délire avec sa thématique particulière), ce qui permet probablement, chez un malade psychotique, de reconnaître une dépression de façon beaucoup plus sûre qu'en analysant les symptômes négatifs pour lesquels il est toujours très difficile de faire la part de ce qui revient à la dépression et à la schizophrénie.
La question des autres symptômes communs à la schizophrénie et à la dépression, tels que le ralentissement et autres symptômes négatifs, est beaucoup plus difficile à aborder sur le plan biologique. Le seul élément bien démontré est qu'une hypodopaminergie produit un ralentissement moteur (c'est la cas de la maladie de Parkinson) mais il est difficile de soutenir longtemps que le ralentissement dépressif est assimilable à un ralentissement parkinsonien. Les autres pistes ne peuvent aujourd'hui être énumérées que comme des éventualités. L'implication de la sérotonine dans la motricité est une notion qui découle de l'idée générale selon laquelle la sérotonine servirait à stabiliser les états internes en fonction des événements externes (ou des perceptions somato-sensorielles), c'est-à-dire à contrôler l'amplitude des réponses somatiques en général, motrices en particulier, et aussi de coordonner ces réponses. Dans cette optique (celle du réglage du niveau et de l'amplitude des réponses), un dérèglement des systèmes sérotoninergiques chez une personne coupée du monde extérieur (le déprimé comme désafférenté) pourrait changer le "set point", dans le sens d'un abaissement, de toutes les fonctions sérotonine-dépendantes, et ralentirait globalement toutes les fonctions motrices (point de vue purement hypothétique). D'un autre côté, on connaît le lien entre hyposérotoninergie et impulsivité, et on sait qu'une réduction d'activité sérotoninergique désinhibe les comportements moteurs, cette fonction de la sérotonine a été théorisée par certains auteurs (Jacobs et Fornal), théorie qui n'apporte aucune lumière sur le ralentissement dépressif.
Le ralentissement est un symptôme moteur dans lequel on a souvent vu une implication primaire des systèmes dopaminergiques. Chez les schizophrènes, le ralentissement fait partie des symptômes négatifs qui sont l'apathie, l'avolition, l'anhédonie, les troubles de l'attention, les retraits affectif, émotionnel et social, et la pauvreté du discours. Le ralentissement pourrait être à l'origine de chacun de ces symptômes, même si on considère généralement qu'il est surtout proche de l'apathie, et aussi, d'une certaine façon, de l'anhédonie. Chez les déprimés, le terme de ralentissement semble cliniquement plus juste que celui d'apathie. Tout en recouvrant une symptomatologie proche, et, associé à une anhédonie, une avolition et à des troubles de l'attention, il peut produire un tableau pseudo-déficitaire très proche de celui que l'on observe chez les schizophrènes. La participation de la dopamine n'est pas évidente pour l'ensemble de ces troubles, mais parmi les symptômes qui participent au déficit, l'anhédonie est généralement considérée comme celui qui est le plus la manifestation d'une hypodopaminergie. La dopamine est impliquée dans la recherches des expériences qui donnent du plaisir, ce qui s'accorde avec la notion que la dopamine a un rôle dans l'attribution d'un sens aux événements environnants. L'anhédonie se définit comme une perte de cette capacité à chercher, à trouver, ou à éprouver du plaisir Chercher, trouver et éprouver constituent des composantes différentes d'une même fonction, et pourraient donc chacune dépendre de différents systèmes de neurotransmetteurs. Dans les modèles animaux d'anhédonie, les antidépresseurs, même les sérotoninergiques, sont capables de restaurer un goût pour les expériences de plaisir (Willner et coll). Les antidépresseurs sérotoninergiques n'ayant généralement pas d'action très nette sur les systèmes dopaminergiques (pas d'action univoque, certains bloquent, d'autres facilitent la transmission dopaminergique), on ne comprend toujours pas quelle est l'implication respective de la dopamine et la sérotonine dans l'anhédonie, et plus généralement dans les syndromes déficitaires et le ralentissement. On rappellera que les antidépresseurs ont de nombreux effets autres que proprement antidépresseurs (psychostimulants, antianhédoniques, protecteurs contre le stress) dont le mécanisme biologique est toujours mal compris.
Il faut évoquer ici quelques modes d'action communs (partiels) entre un petit nombre d'antidépresseurs et de neuroleptiques. Par exemple, la miansérine est un antidépresseur qui bloque les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3, qui est ce que fait un neuroleptique atypique comme la clozapine. Le flupentixol, qui est à la fois un bloqueur dopaminergique et sérotoninergique 5-HT2, est un des rares neuroleptiques classiques dont les effets simultanément antipsychotiques et antidépresseurs ont été démontrés. Tous les nouveaux neuroleptiques atypiques en développement sont conçus sur ce principe d'une double action antagoniste dopaminergique et sérotoninergique. On attend d'eux un effet antipsychotique, bien sûr, mais associé à d'autres effets que l'on a encore du mal à caractériser : antidéficitaire, désinhibiteur, antidépresseur, hédonique, etc. Le mécanisme biologique pour obtenir ces effets se résume pour le moment à ce que l'on a dit précédemment, avec tout ce que cela contient de contradictions et d'inconnues : antipsychotique sur la voie méso-limbique, stimulant dopaminergique dans le striatum, antidéficitaire dans le cortex frontal (mécanisme proposé : en bloquant la libération de sérotonine dans le cortex frontal, on activee celle de dopamine, ce qui a un effet antidéficitaire), antidépresseur on ne sait pas comment. Autrement dit, la biologie de cet espace commun entre schizophrénie et dépression est toujours une inconnue, mais pourrait trouver sa place dans les interactions dopamine/sérotonine dans quelques structures-clés.
CIRCUITS NEURONAUX IMPLIQUÉS DANS LA SCHIZOPHRÉNIE ET LA DÉPRESSION
Derrière les neurotransmetteurs, il y a les structures cérébrales (les neurotransmetteurs n'ont pas d'action propre, ils n'ont d'action que par les structures cérébrales qu'ils activent ou coordonnent). Il existe des anomalies de l'activation de nombreuses structures cérébrales au cours de la schizophrénie et de la dépression, et certaines de ces anomalies sont communes aux deux, en particulier l'hypofrontalité (défaut commun d'activation de la partie dorso-latérale du cortex préfrontal), et on pense parfois que cette hypofrontalité a un rôle important dans la survenue à la fois des symptômes dépressifs et des symptômes négatifs de la schizophrénie. Il est vrai qu'en 1975, Blumer et Benson avaient décrit sous le terme de "syndrome pseudo-dépressif" les effets d'une lésion du cortex préfrontal dorso-latéral. Mais si l'on envisage sérieusement que les symptômes pseudo-dépressifs, ou les symptômes négatifs, liés à une hypofrontalité dorso-latérale, sont ceux qui constituent cet espace commun entre dépression et schizophrénie, on est déçu de constater qu'il y a bien peu d'éléments concrets pour étayer cette idée. Parmi les symptômes négatifs, l'hypofrontalité dorso-latérale peut éventuellement rendre compte de l'avolition et de l'appauvrissement du discours (de la production de paroles), peut-être aussi des troubles de l'attention et de l'émoussement affectif, mais pas de l'anhédonie ni du ralentissement psychomoteur. L'anhédonie est trop multifactorielle (ce sont surtout des structures sous corticales qui sont impliquées dans l'anhédonie chez l'animal), et le ralentissement trop global, pour pouvoir être expliqués par un déficit aussi localisé. L'avolition n'est pas une caractéristique de la dépression, puisque la dépression est un désir, celui de mourir, et l'émoussement affectif est contraire à la définition même de la dépression, qui, comme son nom l'indique dans les classifications internationales (affective disorder) consiste en un excès d'affects négatifs (ou retournés contre soi-même), donc tout sauf une indifférence affective. Restent l'appauvrissement du discours et les troubles de l'attention, mais ce ne sont pas des caractéristiques primaires de la dépression. L'espace commun entre schizophrénie et dépression se réduit à bien peu de chose quand on se limite au cortex préfrontal dorso-latéral. Quant à aller regarder ailleurs, on se retrouve devant d'autres problèmes, le premier étant qu'en dehors du cortex préfrontal dorso-latéral il n'y a pas d'autre anomalie commune (schizophrénie et dépression) d'activation des structures cérébrales.
En réalité, il faut peut-être admettre le principe qui veut que les troubles les plus caractéristiques des maladies mentales sont diffus, et non localisés. Ils concerneraient tout l'équilibre fonctionnel du cerveau, et ne seraient pas la conséquence d'un dysfonctionnement local (anatomiquement décelable). Par exemple, globalement, la schizophrénie serait liée à un déséquilibre entre les parties corticales et sous-corticales du cerveau (Andreasen et coll). Dans le cas particulier des symptômes négatifs et dépressifs, l'observation clinique montre qu'il existe toujours un ralentissement général chez les schizophrènes et les déprimés, avec une difficulté à accéder aux opérations mentales les plus adaptées aux conditions environnementales. Le ralentissement est comme un corollaire inévitable de la coupure du monde extérieur. Dans la manie, c'est l'inverse. On peut donc proposer l'existence, dans les troubles de l'humeur, du dérèglement d'un hypothétique set-point qui règle (accélère ou ralentit) l'accès aux opérations mentales, dès que le principe régulateur de la relation à l'environnement est coupé. Chez un sujet normal, en dehors de toute maladie mentale, la rapidité d'exécution des opérations mentales serait réglée sur ce principe de cohérence, ou de congruence, avec le monde environnant. Les maladies mentales, comme la dépression et la schizophrénie, ont en commun d'être des coupures du monde extérieur, et l'hypothèse proposée ici est que cette coupure entraîne un dérèglement du set-point de la rapidité d'accès aux opérations mentales et de leur traitement. On sait que la dopamine est impliquée dans la perception et l'organisation du temps. On ne sait pas si c'est le cas pour la sérotonine, et dans un paragraphe précédent nous avons proposé l'idée d'un set-point du fonctionnement des systèmes sérotoninergiques dans l'exécution des opérations somatiques. Si cette hypothèse est vraie (mais on est loin d'avoir les moyens de la démontrer) le ralentissement schizophrénique (dopamine-dépendant) serait fondamentalement différent du ralentissement dépressif (sérotonine-dépendant). Et la survenue d'une dépression chez un schizophrène serait alors toujours une comorbidité, c'est-à-dire que le support biologique serait toujours différent dans les deux maladies, même si certaines manifestations symptomatiques sont apparemment identiques. Mais on a quitté là le domaine clinique pour rentrer dans celui des hypothèses. D'autre part, la question de la continuité psychopathologique reste toujours ouverte. Néanmoins, si on reste dans la perspective de la mise en jeu de deux systèmes de neurotransmetteurs différents dans les deux maladies, la continuité psychopathologique entre les deux pourrait être la conséquence des interactions entre les deux systèmes de neurotransmetteurs, dont on vu l'importance.
CONCLUSION
L'objectif de cet article était de faire le point sur ce qui, sur le plan biologique, appartient respectivement à la schizophrénie et à la dépression, et de rechercher s'il existe des éléments biologiques communs aux deux. On a vu que, d'une façon générale, les deux pathologies témoignent d'un dysfonctionnement de deux systèmes de neurotransmetteurs différents, et que, quand on recherche des mécanismes biologiques communs, on en arrive à des questions trop complexes pour que l'on puisse leur donner de véritables réponses, et qu'on en est toujours au stade des hypothèses.
Trois voies de recherche ressortent néanmoins comme les plus importantes aujourd'hui.
- La première est la réalité d'un effet antipsychotique des antagonistes 5-HT2, question essentielle, préalable à la plupart des recherches suivantes.
- La seconde est l'étude de la continuité physiopathologique entre dépression et schizophrénie. Cette voie de recherche se situe dans la poursuite de l'étude des interactions entre dopamine et sérotonine avec deux objectifs : d'abord comprendre si l'efficacité des antagonistes 5-HT2 dans la schizophrénie est liée à une action antidéficitaire ou à une action antidépressive ; comprendre ensuite le rôle du stress comme facteur précipitant dans les rechutes psychotiques, avec la notion dont on a parlé précédemment, qui est que les antagonistes 5-HT2 inhibent la libération provoquée de dopamine. Le stress provoque une augmentation de la sécrétion de dopamine, et on sait que les décompensations psychotiques sont déclenchées par le stress. Cette question de la vulnérabilité au stress est à relier à la notion que la dépression est un facteur de vulnérabilité à la mise en place des états psychotiques. Si les antagonistes 5-HT2 ont à la fois un effet antidépresseur et un effet inhibiteur sur la sécrétion de dopamine liée au stress, il est clair qu'ils ont un grand intérêt dans la prévention des rechutes psychotiques.
- La troisième question est celle du rôle du cortex frontal qui a probablement une situation clé dans les interactions entre la dopamine et la sérotonine. Le cortex frontal forme un triangle anatomique avec l'aire tegmentale ventrale et le noyau accumbens (ou plus généralement le système limbique). Les voies de recherche consistent à explorer comment les teneurs en dopamine et en sérotonine dans le cortex frontal agissent directement sur la teneur en dopamine dans le noyau accumbens, c'est-à-dire dans quelle mesure la teneur en certains neurotransmetteurs dans le cortex frontal est susceptible d'être psychotisant, ou d'avoir un effet antipsychotique, ou encore d'être antidéficitaire d'une façon indépendante de la psychose. Dans le cadre de ce dernier type d'étude, les interactions avec d'autres systèmes de neurotransmetteurs doivent être envisagées, tels que le glutamate, le gaba et la noradrénaline, ainsi que certains peptides, qui ont tous un rôle modulateur dans la sécrétion de dopamine. Ce sera pour un autre article.
