DÉPRESSION N° 8 - Notes de congrès

De nombreux résultats portant sur des antidépresseurs connus, d'autres moins connus ou en cours de développement, ont été présentés, surtout dans les séances de Posters qui avaient lieu à l'heure du déjeuner. Dans leur majorité, ces communications sont issues des firmes qui développent ces molécules.* Pèle mêle :

La fluoxétine n'entraînerait pas plus d'agitation psychomotrice que le placebo ou les imipraminiques de référence, et la forme anxieuse ou non de la dépression n'influe pas sur l'effet thérapeutique (Plewes et coll, Indianapolis). En fait, pour Wernicke, elle serait neutre pour la plupart des patients (ni sédative, ni activatrice).

Un essai Français (Vanelle J.M. et coll.) a comparé l'efficacité de la fluoxetine contre placebo dans le traitement de la dysthymie* (140 patients). La fluoxetine entraîne significativement plus de réponses favorables à trois mois que le placebo. Chez les non répondeurs, l'augmentation de la dose à 40 mg/j amène une réponse positives à 6 mois dans 50 % des cas.

Chez l'enfant et l'adolescent, la sertraline a été utilisée avec succès, dans une étude non contrôlée : 14 patients de 9 à 16 ans présentant un épisode dépressif majeur ont reçu un traitement par sertraline (50 mg/j). Douze patients ont répondu complètement au traitement à 12 semaines, avec peu d'effets secondaires : céphalées dans un cas, insomnie transitoire dans un autre cas. Les auteurs (Kochman F. et coll., France) annonce une étude en double aveugle contre placebo à venir.

La duloxétine est peut-être un bon antidépresseur, de la classe des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline. Mais si les essais ouverts sont positifs, elle ne se distingue pas du placebo dans un essai Sud Africain (Joubert et coll).

La S-adényl-méthionine (SAMe), au terme de la méta analyse de deux essais italiens (Delle Chiaie, Rome), est inférieure à la clomipramine bien que supérieure au placebo. On ne la considérera toujours pas comme un antidépresseur majeur.

Qu'est-ce que la Tolcapone ? Un inhibiteur sélectif et réversible de la COMT, actuellement étudié à Bâle, en liaison avec une équipe de Boston. Déjà proposée dans le traitement de la maladie de Parkinson, on lui suppose une action anti-anhédonique sur certaines expériences animales. Une étude ouverte effectuée chez 21 sujets déprimés prélude sans doute à des investigations plus rigoureuses (Moreau et coll). A suivre...

La lamotrigine, anti épileptique de nouvelle génération déjà proposée comme thymorégulateur et antimaniaque, pourrait aussi, à partir d'une petite investigation portant sur 6 patientes, s'avérer antidépressive (Fomaro et coll, Gènes).

Une déplétion en acides gras oméga-3-polyinsaturés et particulièrement en acide docosahexaenoique pourrait jouer un rôle dans la pathogénèse de la dépression (Peet M. et coll., Royaume-Uni). Une étude comparant 10 sujets déprimés à 14 sujets sains appariés semble le confirmer. Reste à savoir si les acides gras oméga-3-polyinsaturés peuvent avoir un intérêt thérapeutique dans la dépression.

Un analogue soluble de la forskoline, stimulant direct de l'adenyl-cyclase, aurait sur le test de la nage forcée des effets bien plus puissants que ceux de l'amitriptyline. Pour ces auteurs japonais (Ozawa et coll, de Sapporo), cela pourrait avoir un intérêt thérapeutique, tout en confirmant l'implication de l'adénylcyclase dans le mode d'action des antidépresseurs.

On peut provoquer de brèves sensations dépressives estivales chez des déprimés saisonniers hivernaux, en les soumettant à une déplétion en tryptophane. Habeler et coll, de Vienne, y voient une indication que le trouble sérotoninergique n'est pas qu'un marqueur d'état de ce trouble, mais qu'il existe aussi une sensibilité-trait à ce type d'épreuve. On peut en rapprocher l'expérience présentée par Van Praag, de provocation de baisse de l'humeur par déplétion en tryptophane chez d'autres types de sujets prédisposés, des volontaires sains ayant des antécédents familiaux de troubles de l'humeur.

Étude en population générale sur 1710 sujets de 18 à 64 ans au moyen d'un auto questionnaire : la prévalence de la dépression saisonnière serait de 12 %. Le diagnostic est associé au sexe féminin, au jeune âge, à un niveau d'éducation élevé, et au Nord du pays... où l'hiver est beaucoup plus long (Saarijärvi S. et coll., Finlande).

Évaluation de l'agitation psychomotrice (basée sur le neuvième item de l'échelle de dépression de Hamilton) portant sur 4737 patients recevant en double aveugle de la fluoxetine, un tricyclique ou un placebo (Tollefson G.D. et coll). L'incidence de l'augmentation de l'agitation en début de traitement est comparable dans les trois groupes. Le taux d'apparition d'une agitation psychomotrice est comparable dans les deux groupes traités. L'agitation s'améliore de façon équivalente dans les deux groupes traités, de façon significativement supérieure au groupe placebo.

Sur un échantillon de 16 patients atteints de colopathie fonctionnelle, 8 présentent un épisode dépressif majeur, 3 une dysthymie. Le traitement antidépresseur (tricyclique ou fluoxetine) est efficace sur les symptômes de colopathie pour 14 patients (87,5 %). Il est difficile, vu la petite taille de l'échantillon d'en tirer des conclusions sur l'utilité comparées des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et des tricycliques dans cette indication (Rubio D.E. et coll., Argentine).

Au sein d'un échantillon de 16 patients schizophrènes stabilisés sous traitement neuroleptique, l'Échelle de Dépression de Calgary et l'Inventaire de Dépression de Beck apparaissent satisfaisants pour mesurer la dimension dépressive, dans la mesure où ils semblent indépendants de l'akinésie et de la symptomatologie déficitaire (Langlois-Thery S. et coll., France).

Sur 56 patients traités par Interferon pour une hépatite C chronique, 10 ont développé un syndrome dépressif entre une semaine et deux mois après le début du traitement (Uchimura N. et coll., Japon). L'instauration d'un traitement antidépresseur a permis un retour à un état euthymique dans tous les cas au terme d'un délai de trois semaines à trois mois. Les patients déprimés avaient un score significativement plus élevé que les autres à l'échelle de Hamilton avant le début du traitement par Interferon. Une diminution des taux de MHPG plasmatique après le début du traitement par Interferon chez ces patients déprimés fait penser que des modifications du métabolisme de la noradrénaline pourraient être à l'origine du phénomène.

Étude prospective randomisée en double aveugle chez 81 patients déprimés coronariens visant à comparer les effets de la paroxetine et de la nortriptyline. Des incidents cardiaques significatifs sont survenus chez 1/41 patient sous paroxetine, 7/40 patients sous nortriptyline. Dans ce dernier groupe, on observait également de manière significative une augmentation de la fréquence cardiaque associée à une diminution de la variabilité du rythme cardiaque (Roose S. et coll., USA).

Dix-sept patients déprimés (13 bipolaires, 4 unipolaires), résistant à un traitement antidépresseur (le plus souvent associé à du lithium), euthyroïdiens, ont bénéficié de l'adjonction de 300 à 600 µg de T4 (augmentation progressive sur 8 semaines). Huit patients ont parfaitement répondu au traitement, 2 ont répondu de façon partielle. Parmi ces 10 patients, avec un suivi de 27 mois, 7 ont eu une évolution tout à fait favorable. Aucun effet secondaire gênant, aucune complication n'ont été observés (Bauer M. et coll., Allemagne).

Dans le cadre d'un essai thérapeutique comparant la sertraline à l'imipramine chez des patients traités pendant trois mois pour dépression chronique, les patients n'ayant pas répondu à la première séquence thérapeutique ont été passés au traitement alternatif. Quatre-vingt dix pour cent des patients résistant à l'imipramine ont supporté la sertraline, avec 57 % de bon résultat, Le passage de la sertraline à l'imipramine a été bien toléré dans 75 % des cas, avec 42 % de bons résultats.

Hergerl U. et coll. (Allemagne), a développé une échelle de syndrome sérotoninergique à 9 items côtés de 0 (absent) à 3 (sévère), basée sur les critères diagnostiques proposés par Sternberg. Sur un échantillon de 42 patients, les scores obtenus apparaissent corrélés au taux plasmatique de paroxetine, ainsi qu'à certaines caractéristiques des potentiels évoqués auditifs qui reflètent l'activité sérotoninergique centrale. Un score supérieur à 6 témoignerait d'un syndrome sérotoninergique.

Dans cette étude menée sur un petit échantillon (37 femmes déprimées de 40 à 75 ans sans antécédent cardio-vasculaire), les tricycliques provoquent des modifications minimes de l'électrogénèse dans 68 % des cas (Mungo S. et coll., Italie). Celles-ci sont en général dépourvues de traduction clinique, et la relation entre ces modifications et des accidents cardiaques potentiels reste à préciser. Dans les 5 cas ou le tricyclique a été remplacé par un ISRS, les anomalies ont disparu.

Sur une population de 93 bipolaires et 123 témoins, Kunugi et coll, de Tokyo, ne trouvent pas de différence dans la distribution du génotype ou dans la fréquence allélique du gène du transporteur de sérotonine.

Chez une vingtaine de déprimés saisonniers, le seul polymorphisme possible concernerait le gène codant pour le récepteur 5HT2, avec une fréquence de l'allèle 1 plus grande chez les patients que chez les témoins (Lenzinger et coll, de Vienne).

Étude rétrospective sur 300 patients présentant une histoire de trouble affectif : les antécédents d'événements de vie négatifs sont corrélés avec un âge d'apparition tardif des troubles, tandis que les antécédents familiaux sont corrélés avec une apparition plus précoce. S'il existe une susceptibilité génétique, elle s'exercerait donc préférentiellement pour les formes de trouble affectif à début précoce (Aberg-Wistedt A. et coll., Suède).

Prashak-Rieder B. et coll., Autriche, ont soumis 22 sujets présentant une dépression saisonnière, vierges de toute chimiothérapie, à une photothérapie, puis à une analyse des débits sanguins régionaux à la caméra à positons. Les patients répondeurs à la photothérapie présentent une hypoperfusion significative de certaines régions frontales qui disparaît avec l'amélioration clinique.

Cent patients traités au long cours par lithium (au moins un an), et ayant déjà tenté au moins une fois de se suicider, ont été suivis pendant en moyenne 8 ans. Parmi eux, 42 interrompirent le traitement (au bout de 5 ans en moyenne). Dans ce groupe, sept se sont suicidés, un seul parmi les 58 patients qui ont poursuivi le traitement. La différence est statistiquement significative et pose la question de la durée optimale du traitement prophylactique par lithium (Bocchetta A. et coll., Italie).

Pour Heils A. et coll., Allemagne, une anomalie du gène codant pour la protéine transportant la sérotonine peut être incriminée dans la pathogénèse des troubles affectifs. Il semble que les actions des différents thymo-régulateurs sur l'expression de ce gène soient différentes. Le lithium, cependant, pourrait trouver là une de ses cibles d'action.

Comparés à 12 témoins, 12 sujets déprimés, avant perfusion de clomipramine, ont un taux de 5HIAA plasmatique significativement (p<0,05) diminué. Les taux de HVA sont un peu inférieurs, mais sans atteindre la significativité. Pas de différence de sérotonine plaquettaire. Après deux semaines de perfusions, la seule variable qui a changé est la sérotonine plaquettaire (- 6,4 %, p<0,0005), les deux autres variables ne se normalisant pas. Les auteurs observent une tendance (p<0,06) pour les patients qui n'ont pas répondu au traitement au jour 28, à avoir initialement des valeurs de 5HIAA et de HVA plasmatique ainsi que de 5HT plaquettaire plus basses.

Pour Dinan T.G. (U.K.), les anomalies des monoamines observées dans la dépression n'en constituent pas le fait étiologique primaire. Elles seraient secondaires à l'hyperfonctionnement de l'axe corticotrope chez certains sujets. Une illustration est fournie par le fait que les antécédents de carences affectives et d'abus sexuels dans l'enfance (considérés comme corrélés au risque dépressif à l'âge adulte) induiraient des anomalies persistantes de l'axe corticotrope.

Étude contre placebo, de l'effet de l'administration de cortisol sur la réponse neuroendocrine à l'administration de L-TRP, médiée par les récepteurs 5-HT1A. La réponse est significativement diminuée chez les patients qui ont reçu du cortisol, comme elle l'est chez les patients déprimés (Young A.H., U.K.).

Sur la piste du mécanisme biologique rendant compte des interactions entre dépression et axe thyroïdien ? Les patients déprimés unipolaires présentent des perturbations significatives de la cinétique des récepteurs érythrocytaires pour la T3, par rapport à un groupe contrôle. Certains paramètres tendent à se normaliser chez les patients répondeurs à un traitement par fluvoxamine (Moreau X. et coll., France).

Chez 37 sujets bipolaires étudiés à distance du dernier épisode psychiatrique, il y aurait une association entre la dimension de recherche de nouveauté et le polymorphisme du gène codant pour le récepteur D3 : les porteurs de l'allèle 1 ont des scores de recherche de nouveauté inférieurs aux patients ne possédant pas cet allèle. Les auteurs ne retrouvent pas l'association entre la recherche de nouveauté et le polymorphisme DRD4 publiée par ailleurs chez le volontaire sain.

Sur 198 patients traités par desipramine, 12 % sont des métaboliseurs rapides : les taux sériques de desipramine sont inférieurs à ceux attendus et la réponse thérapeutique jugée insuffisante. Chez 17 patients sous tricycliques mais métaboliseurs ultra-rapides on a ajouté au traitement une molécule inhibant le cytochrome P450 2D6 (fluoxetine ou paroxetine ou quinidine). Ceci a provoqué une augmentation significative des taux sériques de tricycliques chez 15 patients, et une réponse thérapeutique chez 12 patients. Un métabolisme ultra-rapide des tricycliques représente donc une cause non négligeable de résistance au traitement. L'inhibition du catabolisme de l'antidépresseur peut permettre une amélioration clinique significative (Kraus R.P. et coll., Canada).

La sertraline*, la fluvoxamine* et le lithium sont à peu près également efficaces dans la prévention des récidives, sur 24 mois, avec une protection se situant autour de 80 %. (Franchini et coll., Milan).

La poursuite de la chimiothérapie pendant un an améliore le pronostic de la dépression (59 % de rémission chez ceux qui prennent toujours le traitement à un an contre 46 % chez les autres). L'association à une psychothérapie de soutien augmente la probabilité que le traitement soit ainsi poursuivi (Bosma L. et coll.,
Pays-Bas). La psychothérapie pour faire passer la pilule ?

Les catalans Rosel et coll. ont étudié les constantes de liaison présynaptique (Kd et Bmax de l'imipramine et de la paroxétine tritiées), et de la liaison post-synaptique 5HT2 (par la kétansérine tritiée) dans les plaquettes de mélancoliques (N=51, 63 contrôles), ainsi que dans certaines régions cérébrales de victimes de suicide (N=13, 16 contrôles). Chez les mélancoliques, ils trouvent une diminution des sites de liaison présynaptiques sans modification de l'affinité, ainsi qu'une diminution de l'affinité du récepteur 5HT2 sans modification des sites. Dans les cerveaux de suicidés, les modifications rapportés ne concernent que l'hippocampe, et ne sont pas retrouvées dans le cortex frontal, cingulaire, ou l'amygdale. Il s'agit d'une diminution des sites de l'imipramine sans modification de l'affinité, et d'une augmentation de l'affinité du récepteur post-synaptique 5HT2. Les paramètres de liaison de la paroxétine ne sont modifiés dans aucune des deux populations.

Cette méta-analyse de Wernicke J.F. et coll., (USA) porte sur 32 essais contrôlés en double aveugle comparant le risque de suicide dans les épisodes dépressifs majeurs sans élément psychotique, selon que les patients sont traités par fluoxetine ou bien par imipraminiques ou placebo (4752 patients). Il apparaît que fluoxetine et imipraminiques réduisent significativement et de manière comparable l'idéation suicidaire par rapport au placebo.

La cholestérolémie de 99 patients vus aux urgences pour une tentative de suicide a été comparée à celle de 74 patients hospitalisés en psychiatrie mais sans histoire de tentative de suicide et à 39 sujets normaux (Aoki H. et coll., Royaume-Uni). Chez les suicidants la cholestérolémie est significativement inférieure à celle des deux autres groupes (après correction pour différents facteurs : sexe, diagnostic, statut nutritionnel). La corrélation est significative pour les troubles névrotiques et les syndromes dépressifs, mais pas pour les troubles psychotiques.

Étude de l'efficacité des ISRS (fluvoxamine 300 mg/j pour 59 patients, paroxetine 50 mg/j pour 22, et sertraline 150 mg/j pour 24) dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs avec caractéristiques psychotiques (Zanardi R. et coll., Italie). Deux patients sous fluvoxamine ont interrompu le traitement en raison d'un virage maniaque, 9 patients sous sertraline l'ont interrompu en raison de la survenue d'effets secondaires. Les autres patients ont terminé l'étude. Les critères de guérison sont obtenus pour 76,6 % de ces patients, ce qui rend l'efficacité des ISRS dans cette indication comparable à celle de la sismothérapie ou de l'association tricycliques + neuroleptiques.

A propos d'un cas : un patient bipolaire de type I de 47 ans, chez lequel ni le lithium, ni l'association lithium-carbamazepine, ni l'association carbamazepine- valproate, n'avaient jamais eu d'effet prophylactique. Il est actuellement asymptomatique depuis plusieurs années grâce à une association de valproate et de Nimodipine (inhibiteur calcique) à la dose de 450 mg/jour (Pezawas L. et coll., Autriche).

Comparant un échantillon de 22 patients présentant un trouble bipolaire de type II à 38 bipolaires de type I, Vieta E. et coll., (Espagne). montrent que les bipolaires de type II ont significativement plus d'antécédents d'épisodes de troubles thymiques et de virages de l'humeur, et significativement moins de manifestations psychotiques et d'antécédents d'hospitalisation (tautologique). Dans le trouble bipolaire de type de II, les épisodes pathologiques seraient donc moins intenses mais plus fréquents.

Duffy A. et coll. (Canada), ont étudié la symptomatologie précoce présentée par les enfants de patients bipolaires. Ceux dont les parents répondaient bien au lithium présenteraient préférentiellement une pathologie affective épisodique, tandis que les enfants de non répondeurs au lithium présenteraient une pathologie plus variée et plus chronique. Les patients bipolaires répondeurs au traitement par lithium constitueraient-ils un sous-groupe homogène parmi les troubles affectifs ?