La dépression est l’une des pathologies psychiatriques les plus fréquentes. Elle survient à tous les âges de l’existence, mais de façon plus marquée dans la seconde moitié de la vie. Sa prévalence chez les personnes âgées est importante et sa prise en charge souvent négligée. C’est pourquoi plusieurs symposiums y furent consacrés dans le cadre du 6ème Congrès Mondial de Psychiatrie Biologique de Nice.
Comme l’a rappelé I. Skoog (Göteborg, Suède), l’évaluation réelle de la pathologie dépressive chez les personnes âgées est difficile. En effet, la plupart des études excluent les personnes vivant dans des maisons de retraite et ne stratifient pas les tranches d’âge au-delà de 65 ans. Pourtant, la situation d’une personne de 65 ans n’est souvent pas plus comparable à celle d’un individu de 85 ans, qu’à celle d’un adulte de 45 ans. Par ailleurs, la symptomatologie dépressive est souvent atypique et s’adapte mal aux critères diagnostiques en vigueur. Ainsi, si la prévalence de la dépression est estimée à 5-8 % dans la population générale, elle serait de 12-15 % chez les plus de 85 ans. Le taux de suicide est également plus élevé dans cette tranche d’âge. Pourtant, si 43 % des plus de 85 ans utilisent des psychotropes, seulement 19 % des personnes âgées déprimées reçoivent un traitement antidépresseur... On voit donc que cette situation révèle avant tout une méconnaissance de la pathologie dépressive dans cette classe d’âge, et parfois un mépris de sa prise en charge. Le taux élevé de suicide devrait pourtant inciter à une meilleure analyse sémiologique des plaintes de ces patients multi-affectés.
C’est cette difficulté diagnostique qu’ont évoqué C. Katona (Londres, Grande-Bretagne) ou C. G. Gottfries (Göteborg, Suède) en insistant sur l’importance des manifestations somatiques, des plaintes cognitives et des symptômes psychotiques. Chaque équipe a présenté ses propres outils diagnostiques en insistant sur l’inadaptation du DSM-IV ou de l’ICD-10 pour établir un diagnostic de dépression chez une personne âgée.
Par ailleurs, les liens unissant dépression et démence ont été largement commentés par M. A. Raskind (Seattle, USA). Les questions à ce sujet restent nombreuses : La dépression du sujet âgé augmente-t-elle le risque de survenue d’une détérioration démentielle ? Cette dépression est-elle indépendante ou fait-elle partie des prodromes de la démence ? Sa prise en charge thérapeutique est-elle semblable aux dépressions de l’adulte jeune ou bien nécessite-t-elle un traitement spécifique ?
Plusieurs travaux récents suggèrent que l’apparition d’une dépression chez un sujet âgé augmenterait le risque de survenue d’une maladie d’Alzheimer. Des taux élevés de cortisol entraîneraient une dégéné- réscence des cellules de l’hippocampe associée à une baisse des performances intellectuelles. Ces lésions seraient comparables à celles retrouvées, par résonance magnétique nucléaire, dans les dépressions d’involution. Par ailleurs, les troubles cognitifs, et surtout mnésiques, présents dans les deux tableaux rendent parfois le diagnostic différentiel délicat. En faveur de la démence on retiendra la labilité de l’humeur, l’importance des troubles phasiques, la coopération satisfaisante lors des entretiens. En faveur de la dépression on citera la stabilité de l’humeur dépressive, la moins bonne coopération à l’évaluation et l’absence de troubles phasiques. Il ne faut pas non plus oublier que ces décompensations dépressives peuvent se voir chez des personnes présentant une démence avancée, et le diagnostic est alors beaucoup plus complexe. Lors des formes d’involution ou au décours d’une évolution démentielle, le test thérapeutique s’impose donc devant toute modification de la symptomatologie.
Si la non prise en compte d’une pathologie dépressive expose à un risque majeur de passage à l’acte suicidaire, elle influence également l’espérance de vie globale comme l’a montré A. H. Glassman (New York, USA) dans le cadre des infarctus du myocarde. Plusieurs études ont montré que la survenue d’une dépression multiplie le risque de décès à l’occasion d’un infarctus du myocarde par un facteur quatre. La prescription d’antidépresseurs apporte des résultats contradictoires. Les imipraminiques, en raison de propriétés anti-arythmiques et de leur influence sur la tension artérielle, sont contre-indiqués à la phase aiguë de l’infarctus car ils entraînent un surcroît de mortalité. Par contre, les antidépresseurs sérotoninergiques (fluoxétine, sertraline) exerceraient un effet protecteur sur les complications létales de la pathologie cardiaque au travers de mécanismes mal connus. Les résultats présentés par A. H. Glassman sont surprenants à plus d’un point. Les plus spectaculaires concernent l’influence de la dépression sur la coagulation sanguine. Ainsi, alors que des patients ayant fait un infarctus présentent des taux d’activation plaquettaire (facteur 4, bêta-thrombo-globuline) comparables à ceux des témoins, les sujets infarcis et déprimés voient leur taux d’activation multiplier par 7 ! Après traitement par antidépresseurs sérotoninergiques, ces taux redescendent, sans pour autant retourner à la normale. Les raisons de cette action inattendue de la dépression, comme des antidépresseurs, sur la coagulation sanguine restent obscures.
Autres facteurs influençant la prise en charge des sujets âgés déprimés, les modifications pharmacocinétiques comme l’a rappelé E. Spina (Messina, Italie). Celles-ci portent sur deux aspects différents : d’une part les modifications du métabolisme de la molécule et d’autre part l’influence des interactions médicamenteuses chez ces patients souvent polymédiqués.
D’un point de vue métabolique, la dégradation des antidépresseurs imipraminiques souffre autant d’une large variabilité interindividuelle que de perturbations induites par l’âge. Si la clairance de l’imipramine ou de l’amitriptyline est diminuée, celle de la désipramine ou de la nortriptyline est peu modifiée. Les modifications portant sur l’excrétion de leurs métabolites, souvent actifs, restent peu étudiées. Les molécules sérotoninergiques ont, elles aussi, été peu étudiées dans ce cadre thérapeutique, mais là encore, les modifications apparaissent peu importantes.
Le problème des interactions médicamenteuses est, par contre, beaucoup plus préoccupant. Ainsi, de nombreuses molécules agissent au niveau du cytochrome P450, entraînant des variations importantes des taux sériques des différentes produits prescrits. Si la sertraline et la fluvoxamine apparaissent peu inductrices, à l’opposé, la fluoxétine et la paroxétine modifient largement le métabolisme d’autres molécules. Selon l’antidépresseur utilisé, l’adaptation posologique sera donc plus ou moins nécessaire, mais surtout c’est l’association à d’autres molécules qui dictera les règles de prescription.
Quelle molécule choisir ? Telle est la question centrale à laquelle S. P. Roose (New York, USA) a tenté de répondre. Là encore, les données de la littérature sont contradictoires. Les critères d’évaluation retenus varient d’une étude à l’autre : pour certaines, sont déclarés répondeurs ceux qui présentent un score à l’échelle de dépression de Hamilton inférieur à 10, pour d’autres, une diminution de 50 % de ce score est nécessaire et suffisante. Par ailleurs, la rapidité d’action diminue avec l’âge. Là où un délai de deux semaines est attendu chez un adulte jeune, pour apprécier une réponse au traitement, ce délai est souvent de quatre semaines pour une personne âgée.
D’une façon générale, les antidépresseurs imipraminiques s’avèrent plus constamment efficaces dans les dépressions d’involution, mais s’accompagnent d’effets secondaires cholinergiques parfois invalidants. A l’opposé, les produits sérotoninergiques sont largement mieux tolérés, mais d’une efficacité plus relative. On le voit, il est difficile de proposer une attitude univoque. Le choix de la molécule dépend de la nature et de la sévérité de la dépression, de l’existence de pathologies associées, des antécédents de réponses thérapeutiques et de l’importance des effets secondaires constatés. Le recours aux ECT peut être une alternative intéressante pour des sujets particulièrement fragilisés.
Enfin, il ne faut pas oublier que la prise en charge d’une dépression ne saurait se limiter à la prescription d’une molécule. L’approche psychothérapique, individuelle et institutionnelle, est un temps essentiel du traitement pour des personnes bien souvent isolées en raison de l’éclatement des familles et d’une altération plus ou moins importantes de leur capacités sensorielles. Par ailleurs, la prise en compte de la dimension dépressive ne doit pas se limiter au diagnostic initial : dépression ou démence, mais doit pouvoir être évoquée ultérieurement lors de toute modification inexpliquée du comportement d’une personne démente. A cette occasion, le test thérapeutique que constitue la prescription d’un antidépresseur doit être largement encouragé.
Delbrouc@micronet.fr
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CONTINUITÉ/ DISCONTINUITÉ DES TROUBLES PSYCHIATRIQUES ENTRE L’ENFANCE ET L’AGE ADULTE
Hélène Verdoux
L’étude épidémiologique sur les facteurs de risque pour le suicide chez l’adolescent présentée par DA Brent (USA) a été conduite à partir de près de 700 certificats de décès établis entre 1960 et 1983 dans le comté d’Allegheny. Au cours de cette période, le risque suicidaire s’accroît chez les adolescents, ainsi que la proportion de suicides par arme à feu et d’alcoolémie positive chez les adolescents suicidés. Une autopsie psychologique effectuée pour 67 adolescents suicidés et 67 contrôles dont le décès était lié à une autre cause a montré, de manière relativement prévisible, mais qu’il reste néanmoins nécessaire de rappeler, que les adolescents suicidés présentaient un excès de troubles psychiatriques par rapport aux contrôles. Par exemple, des antécédents de dépression étaient mis en évidence 27 fois plus fréquemment chez les adolescents suicidés que chez les contrôles, de trouble bipolaire mixte ou de toxicomanie 9 fois plus fréquemment. Chez les adolescents suicidés indemnes de troubles psychiatriques (tout au moins selon l’autopsie psychologique), le facteur de risque majeur, 27 fois plus fréquent chez les suicidés, est l’existence d’une arme à feu chargée dans la maison (qui est loin d’être un facteur de risque exceptionnel, tout au moins aux USA). Enfin, une étude familiale montre que le risque suicidaire est augmenté chez les apparentés, et ce y compris si l’existence d’un trouble sur l’axe I ou l’axe II du DSM est prise en compte, cette agrégation familiale étant plus marquée en cas de suicide violent.
Les résultats préliminaires d’une étude sur les caractéristiques sémiologiques et l’évolution du trouble bipolaire chez l’enfant et l’adolescent ont été présentés par B. Geller (USA). Cette étude prospective de 5 ans porte sur deux groupes de sujets, âgés de 7 à 16 ans, le premier incluant des patients présentant un trouble du spectre bipolaire (allant du trouble bipolaire I à la cyclothymie), avec ou sans trouble déficitaire de l’attention-hyperactivité (TDAH), et le deuxième des patients souffrant exclusivement d’un TDAH. Le choix de ce groupe contrôle est justifié par la fréquente comorbidité entre trouble bipolaire et TDAH chez les sujets prépubertaires, et permet ainsi, du fait de la proximité de ces deux troubles, d’évaluer la spécificité des associations mises en évidence chez les sujets bipolaires. Sur le plan phénoménologique, les enfants ou adolescents bipolaires présentent plus fréquemment que les patients avec TDAH des idées mégalomaniaques, une fuite des idées, une hypersociabilité, une hypersexualité, des conduites à risque, et une diminution de la durée de sommeil. Ces symptômes paraissent donc intéressants à repérer pour le diagnostic différentiel entre les deux troubles. Même si ces caractéristiques sémiologiques sont très similaires à celles observées chez des bipolaires adultes, Geller souligne que chez l’enfant et l’adolescent, le trouble bipolaire a rarement le caractère phasique du trouble bipolaire adulte, et que la présentation la plus fréquente est celui d’un trouble mixte ou à cycle rapide sans intervalle libre. D’où les fréquents risques d’errements diagnostiques si cette caractéristique évolutive est méconnue.
Harrington (UK) a étudié les aspects développementaux de la dépression, en remarquant que la séparation entre psychiatrie de l’enfant et psychiatrie adulte a eu pour conséquence le fait que ce champ de recherche a été jusqu’alors relativement négligé, et que les relations entre les troubles dépressifs et le développement biologique et psychologique normal sont mal connues. Une enquête conduite à partir d’autoquestionnaires évaluant la symptomatologie dépressive effectuée chez des enfants et des adolescents, montre que la fréquence des symptômes d’allure dépressive augmente à partir de 13 ans, en particulier chez les filles. Les déterminants de cette augmentation semblent différer selon le sexe. Chez les garçons, il n’existe pas d’association avec l’âge de la puberté, et seul un effet âge est mis en évidence ; par contre, l’âge et l’âge de la puberté sont tous deux positivement associés à la fréquence des symptômes d’allure dépressive chez les filles. Cette équipe de recherche s’est également intéressée à l’influence de facteurs familiaux vis-à-vis de l’âge de début des troubles dépressifs chez l’adolescent. Chez l’adulte, il a été montré une association entre âge de début précoce et antécédents familiaux de troubles de l’humeur, tendant à suggérer l’importance des facteurs génétiques dans le déterminisme de l’âge de début. Par contre, il n’a pas été mis en évidence d’antécédents familiaux plus lourds chez les sujets dont la dépression débute à l’adolescence par rapport aux sujets dont la dépression débute à l’âge adulte, et le seul facteur de risque familial plus fréquent chez les adolescents est l’excès de conduites criminelles chez les apparentés de premier degré chez les adolescents déprimés, ce qui suggère selon Harrington l’importance des facteurs environnementaux dans la dépression de l’adolescent, et le moindre poids des facteurs génétiques. Le résultat le plus surprenant rapporté par Harrington est celui mettant en évidence un meilleur pronostic (ou tout au moins moins défavorable) chez les sujets dont la dépression débute en période pré-pubertaire par rapport à ceux débutant un trouble dépressif après la puberté.
helene.Verdoux@ipso.bordeaux1.fr
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CORTEX PRÉFRONTAL ET DÉPRESSION
Patrick Delbrouck
La quête de lésions organiques responsables de troubles psychiatriques rebondit régulièrement, au fil de découvertes qui, malheureusement jusqu’à ce jour, n’ont pas fait la preuve de leur pertinence.
La mode automne-hiver 1997 se portera vers le cortex préfrontal dont on ne finit pas de mettre en évidence le rôle dans l’expression des comportements affectifs, et par là même dans leurs dysfonctionnements.
L’idée de départ vient de la constatation de l’importance des complications dépressives des accidents vasculaires cérébraux. C’est ce qu’a rappelé R. G. Robinson (Iowa, USA). On estime à environ 20 % la prévalence des épisodes dépressifs dans les suites des accidents vasculaires cérébraux, mais cette fréquence monterait à 60 % en cas d’atteinte des régions préfrontales gauches. Ainsi, à partir d’une population de 60 patients atteints d’AVC unique, droit ou gauche, l’auteur constate qu’à la phase aiguë de l’accident, l’intensité de la symptomatologie dépressive serait corrélée à la localisation cérébrale et au volume de la lésion. A moyen terme (3 à 6 mois), la sévérité de la dépression reste corrélée à la préfrontalité de la lésion, mais la distinction droite/gauche n’apparaît plus pertinente. A long terme (1 à 2 ans), l’importance de la maladie serait en rapport avec une localisation occipitale droite de la lésion... Il en conclut que les mécanismes de la dépression diffèrent probablement selon que l’on se trouve à la phase aiguë ou chronique de la maladie. Pour ajouter à notre perplexité, il rapporte une seconde étude portant sur six patients victimes d’AVC compliqués d’épisodes dépressifs (n = 3) ou maniaques (n = 3). Un examen par tomographie à émission de positrons montre des anomalies préfrontales gauches chez les déprimés et préfrontales droites chez les maniaques...
Le rôle du cortex préfrontal dans l’expression des émotions et de leurs dysfonctionnements reste à préciser. Si plusieurs travaux mettent en évidence des liens entre ces structures anatomiques et la symptomatologie des troubles de l’humeur, les contradictions sont nombreuses comme l’a montré H. A. Sackeim (New York, USA). Ainsi, si les recherches en imagerie cérébrale confirment l’atteinte des régions préfrontales gauches dans les dépressions, les études neuropsychologiques impliqueraient plutôt les régions postérieures droites. De même, la stimulation magnétique transcrânienne des régions préfrontales gauches, effectuée sur des volontaires sains, induit des réactions dépressives, alors que la même stimulation effectuée sur des patients déprimés aurait des propriétés antidépressives... Autre paradoxe, les patients déprimés présentent une réduction de l’activité frontale aux différentes techniques d’imagerie, mais le ralentissement de cette activité dans les suites d’ECT est un signe de réponse thérapeutique...
L’étude rapportée par W.C. Drevets et coll. (Pittsburgh, USA) ne lève en rien les ambiguïtés. Ces auteurs ont comparé le débit sanguin cérébral d’une population de 24 patients déprimés (15 unipolaires et 11 bipolaires) à celui d’un groupe de 15 sujets contrôles. Les résultats montrent une augmentation du métabolisme des régions préfrontales, mediothalamiques et amygdaliennes gauches des sujets déprimés par rapport aux témoins.
Donc, si les études morphologiques n’arrivent pas à préciser le rôle du cortex préfrontal dans les troubles de l’humeur, l’analyse affinée du métabolisme de différents neuromédiateurs est-elle plus pertinente ?
La sérotonine est le neuromédiateur le plus fréquemment évoqué dans les modèles biochimiques de la dépression. Son étude in vivo n’est pas simple, mais le développement récent des techniques de tomographie à émission de positrons, et demain l’application large des méthodes de résonance magnétique fonctionnelle, devrait permettre de mieux comprendre son rôle. Le travail rapporté par J. J. Mann et coll. va dans ce sens. Ces auteurs ont étudié le métabolisme de ce neuromédiateur chez des patients déprimés traités soit par placebo, soit par un inhibiteur de la recapture de la sérotonine (fenfluramine). Les résultats montrent un émoussement du métabolisme des régions préfrontales chez les sujets déprimés par rapport à une population témoin. Cet émoussement est indépendant de la sévérité de la dépression, mais est plus important chez les sujets présentant des idées suicidaires que chez ceux pour qui cette idéation est absente. Enfin, ces variations sont indépendantes des taux plasmatiques de la fenfluramine...
Second médiateur à la mode, la dopamine est de plus en plus citée comme intervenant dans l’étiologie des dépressions. La diminution de l’activité dopaminergique dans les régions préfrontales accompagne fréquemment les signes négatifs de la schizophrénie. Un mécanisme semblable pourrait expliquer les atteintes cognitives de la dépression. C’est ce qu’ont tenté de démontrer T. W. Robins et coll. (Cambridge, USA) chez le rat et W. C. Drevets (Pittsburgh, USA) à partir d’une population de sujets déprimés.
Comme on le voit, si l’implication des régions préfrontales dans la physiopathologie des troubles de l’humeur est un modèle séduisant, les questions restent nombreuses :
La latéralisation des lésions est-elle pertinente ?
Par quels neuromédiateurs ce dysfonctionnement passe-t-il ?
Quelles influences ces résultats auront-ils sur notre compréhension de la pharmacologie des antidépresseurs ?
Les projets d’études ne manquent pas et seul l’avenir permettra de mettre à plat ces résultats apparemment discordants.
Delbrouc@micronet.fr
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LES TROUBLES AFFECTIFS SAISONNIERS SOUS LE SOLEIL DE NICE
Françoise Chastang
Comme l’a fait remarquer le professeur Kasper, dont l’équipe a présenté nombre de communications et de posters sur le sujet, il y a une dimension symbolique à aborder le thème des troubles saisonniers et de la chronobiologie sous un soleil radieux et un ciel sans nuage.
L’hypothèse sérotoninergique des dépressions saisonnières a été largement défendue par Kasper.
Plusieurs arguments sont actuellement en faveur de l’implication du système sérotoninergique dans les troubles affectifs saisonniers. Les fluctuations de la sérotonine tant chez les volontaires sains que chez les sujets déprimés plaident pour l’implication du système sérotoninergique dans les variations saisonnières physiologiques et pathologiques.
Des tests biologiques et plus particulièrement le test de privation en tryptophane (précurseur de la sérotonine) génère des réactions dépressives chez les sujets porteurs de troubles affectifs saisonniers asymptomatiques en été ou grâce à un traitement par photothérapie. (S Kasper, Serotoninergic mechanism in SAD, Tryptophane depletion in SAD patients during stable remission in summer)
De plus, les études pharmacologiques qui se poursuivent depuis de nombreuses années montrent l’efficacité des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine dans les troubles affectifs saisonniers (CA Blashko, Drug treatment of winter depression : how effective is it, and what can it tell us about the biology of SAD ?)
L’efficacité transitoire de la privation de sommeil dans les troubles dépressifs, bien que documentée, repose sur un mécanisme complexe non encore élucidé, n’impliquant pas uniquement le système sérotoninergique (S Kasper, Serotoninergic mechanism of action of therapeuthic sleep deprivation).
Par ailleurs, M Berger et al (Total sleep deprivation and consecutive sleep-phase-advance therapy as fast acting antidepressive strategy) ont montré que la privation totale de sommeil sur une nuit accompagnée d’un recadrage progressif du sommeil par avance de phase permet de maintenir l’amélioration thymique dans 75 % des cas, contre 50 % d’amélioration lorsque le sommeil est recadré avec retard de phase. Ce résultat intéressant qui pourrait selon les auteurs être utilisé en attendant l’efficacité clinique d’un traitement antidépresseur, demande néanmoins une évaluation sur le long terme.
Le suicide, et plus particulièrement par méthode violente, est soumis à des variations saisonnières connues dans la plupart des pays. Dans les pays ne présentant pas ce pic saisonnier printanier, comme Israël, le suicide par méthode violente est cependant positivement corrélé avec les conditions climatiques de la semaine précédant le geste (degré d’humidité et d’ensoleillement) et du moment (température). Ces paramètres climatiques sont également, tout comme les index biologiques (tryptophane, cholestérol, cortisol, hormones thyroïdiennes), associés aux conduites suicidaires et présentent des variations saisonnières similaires. Un modèle basé sur une susceptibilité personnelle en fonction des rythmes biologiques, saisonniers et climatiques a été proposé (M Maes, Biochemical correlates of seasonal variation in violent suicide).
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TROUBLES DE L’HUMEUR, STÉROIDES OVARIENS ET SÉROTONINE
Thierry Baubet
De plus en plus d’éléments (des études sur des modèles animaux ou in vitro principalement) laissent à penser que les oestrogènes pourraient interférer avec les différents neurotransmetteurs, principalement avec la sérotonine.
Une illustration clinique de cette hypothèse est représentée par le Trouble Dysphorique Prémenstruel (TDP), entité qui reste pour l’instant contestée. En population générale, la prévalence de ce trouble est estimée de 2 à 9 % (contre 30 à 40 % pour le syndrome prémenstruel “simple”). Ce trouble est caractérisé par la survenue cyclique de moments dépressifs avec anxiété, labilité affective, irritabilité, troubles du sommeil et de l’appétit lors de la phase lutéale du cycle menstruel, c’est à dire lorsque le taux d’oestrogènes est bas. Les symptômes disparaissent pendant la phase folliculaire du cycle : ils ne constituent donc pas l’exacerbation d’une pathologie psychiatrique chronique.
Steiner (Canada) rapporte les résultats de différents essais thérapeutiques menés avec des antidépresseurs en double aveugle. Un large essai multicentrique est en faveur de l’efficacité de la fluoxetine (aussi efficace à 20 qu’à 60 mg/j) sur les symptômes psychologiques. Les résultats sont discordants pour la fluvoxamine : supérieurs au placebo dans une étude, équivalents dans l’autre. La paroxetine a également montré une supériorité par rapport au placebo, mais aussi par rapport à la maprotiline. La clomipramine, le citalopram, la sertraline, sont également significativement plus efficaces que le placebo*. Dans ce cas, le délai d’action des antidépresseurs est court, de l’ordre de quelques jours. Reste à savoir si le traitement doit être continu ou séquentiel, ce qui est pour l’instant peu clair.
Mais comment expliquer les interrelations entre les stéroïdes ovariens et le système sérotoninergique ? Pecins-Thompson (USA) a étudié, chez les macaques rhésus, l’expression des gènes codant pour la tryptophane hydroxylase, le transporteur transmembranaire de la sérotonine impliqué dans la recapture (SERT) et l’autorécepteur 5HT-1a. Des femelles hystéro-ovariectomisées ont été réparties en trois groupes recevant respectivement : des oestrogènes, un traitement séquentiel oestrogènes + progestérone, un placebo. Les animaux étaient ensuite euthanasiés, et différentes techniques de génétique moléculaire étaient utilisées pour évaluer l’expression des gènes considérés par l’intermédiaire de leur mRNA. Les oestrogènes augmentent l’expression du gène codant pour la tryptophane hydroxylase, ce qui conduit à une augmentation de synthèse de sérotonine. Par ailleurs, les oestrogènes réduisent l’expression du gène codant pour le SERT ce qui entraîne une diminution de la recapture et une augmentation de la sérotonine dans la fente synaptique. L’association oestrogènes + progestérone diminue l’expression du gène codant pour l’autorécepteur 5-HT1a. Ces différents effets pourraient donc augmenter l’activité sérotoninergique et être impliqués dans la régulation de l’humeur. Cette étude fournit donc une hypothèse explicative à la tendance dysphorique observée lors de la phase lutéale, du post partum et de la ménopause. Rubinow (USA) a également mis en évidence un lien entre les stéroïdes ovariens et l’expression du gène codant pour l’autorécepteur 5HT-1a, mais chez le rat.
Halbreich (USA) estime pour sa part que les oestrogènes n’ont pas de propriété antidépressive intrinsèque, mais qu’ils peuvent potentialiser l’effet des imipraminiques ou des ISRS en cas de non réponse au traitement, et diminuer la vulnérabilité à la dépression chez la femme ménopausée.
Au terme de ces différents exposés, les interactions entre sérotonine et stéroïdes ovariens semblent se préciser. Il est encore un peu tôt pour savoir ce que cette piste de recherche pourra apporter à la thérapeutique comme à la compréhension des états dépressifs chez la femme.
TBaubet@compuserve.com
* note de l’éditeur : les affirmations concernant les produits cités ne font en aucun cas partie des indications de l’AMM de ces produits.
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MÉCANISMES D’ACTION DES ECT
Patrick Delbrouck
Si l’efficacité thérapeutique des électrochocs (ECT) est actuellement bien démontrée, leurs mécanismes d’action restent largement inconnus. L’une des particularités de ce traitement est d’agir sur des pathologies aussi opposées que les troubles maniaques ou les états mélancoliques, avec une constante supériorité sur tous les traitements médicamenteux et avec des délais d’action souvent plus courts. Cette association à l’urgence et/ou aux cas résistants à toutes autres thérapeutiques est sans doute l’une des raisons pour lesquelles les sismothérapies gardent une image dramatique dans l’esprit du public comme dans celui de nombreux soignants.
Mieux comprendre le mode d’action des ECT constitue l’une des meilleures façons d’en banaliser l’usage. Tel était l’objectif d’un symposium organisé à Nice.
Dans un premier temps, B. Lerer (Jérusalem, Israël) a présenté les résultats d’une double étude portant sur les délais d’action des ECT. Dans le premier protocole, 47 patients dépressifs majeurs se voyaient proposer, par tirage au sort, soit une série de trois chocs, soit deux chocs et un choc simulé par semaine. Le premier groupe recevait ainsi 12 chocs, le second 8. Le second protocole reprenait la même méthodologie sur une population de 31 patients, mais les deux groupes recevaient le même nombre total de chocs (8). Les critères de réponses étaient une baisse supérieure ou égale à 50 % du score de l’échelle de dépression de Hamilton à 21 items. Les résultats montrent une efficacité comparable des deux stratégies (deux ou trois chocs par semaine), mais une plus grande rapidité d’action pour le groupe à trois chocs par semaine. Ainsi, la baisse de 50 % du score de l’HAM-D est obtenue en 15,4 jours dans le groupe à deux séances contre 7 jours dans le groupe à trois séances hebdomadaires. Par contre, les effets secondaires cognitifs sont plus marqués dans le groupe à fréquence élevée par rapport à celui à fréquence basse. Aussi, les auteurs concluent-ils que le choix d’une fréquence plutôt que d’une autre est avant celui de la rapidité d’action, l’efficacité thérapeutique étant semblable à terme.
La sérotonine étant largement impliquée dans les différents modèles physiopathologiques de la dépression, il était logique d’analyser l’influence des ECT sur le fonctionnement des voies sérotoninergiques. C’est ce qu’ont fait J. J. Mann (New York, USA) et coll.. Cette équipe a constitué une population de sept patients déprimés devant être traités par ECT. Ces sujets passaient, deux jours avant le début des chocs et après la fin de la série, un examen par caméra à émission de positrons afin d’évaluer la distribution cérébrale de la sérotonine. Avant les chocs, les auteurs trouvent plusieurs anomalies, notamment au niveau du cortex préfrontal et temporo-pariétal. Après les chocs, ces perturbations du métabolisme de la sérotonine restent inchangées, malgré l’amélioration clinique. Les auteurs en concluent que ces anomalies correspondent plus à des marqueurs de trait qu’à des marqueurs d’état, et plaident pour de plus larges études. A bon entendeur...
Mais le rat, me direz-vous, que pense-t-il de tout cela ? Rendons hommage à T. G. Bolwig (Copenhague, Danemark) de lui avoir donné la parole dans une expérience tendant à démonter l’influence du neuropeptide Y dans l’étiologie des troubles de l’humeur et dans le mode d’action des ECT. Ce polypeptide de 36 acides aminés exercerait une fonction importante dans la régulation de l’anxiété, du sommeil, de la mémoire, de l’appétit. Des rats soumis à des séries d’électrostimulation voient une augmentation de la sécrétion du neuropeptide Y au niveau du cortex piriforme et du gyrus denté. A l’opposé, l’ablation des noyaux amygdaliens s’accompagne d’une baisse de cette sécrétion. Les auteurs en concluent que l’un des mécanismes physiopathologiques des troubles bipolaires pourrait être une atteinte de la sécrétion de ce neuropeptide, ce qui expliquerait (?) le mode d’action des ECT à la fois dans les troubles maniaques et dépressifs.
Mais revenons-en à l’être humain. Qui dit ECT dit crises convulsives, et les paramètres permettant d’en prédire l’efficacité thérapeutique ont fleuri ces dernières années sous la pression des fabricants de matériels. R. D. Weiner (Durham, USA) a présenté une analyse électrophysiologique du mode d’action des ECT. Après avoir rappelé notre méconnaissance des les modifications électrophysiologiques profondes induites par les chocs, en raison d’un recueil périphérique qui intègre différents niveaux d’informations, il a exposé sa conception du mode d’action des ECT. La stimulation périphérique doit être suffisamment importante pour entraîner une activation des noyaux hypothalamiques qui entraînerait une synchronisation des voies corticales et thalamiques. Cette hyper-stimulation aurait à la fois une action excitatrice et inhibitrice comme en témoigne l’existence d’une période transitoire d’inhibition corticale post-critique. L’intensité de cette inhibition serait fortement corrélée à l’hypersynchronisme qui la précède et constitue également un indicateur d’efficacité thérapeutique.
Enfin, H. A. Sackeim a fait la synthèse des données existantes concernant les mécanismes d’action des ECT. Il a repris dans un premier temps les théories précédentes en parlant de l’importance de l’intensité du courant. Plus l’énergie fournie est élevée, plus l’efficacité thérapeutique est marquée. C’est notamment le cas dans les chocs unilatéraux où l’on sait que des stimulations juste au niveau du seuil épileptogène ne sont pas thérapeutiques alors que des stimulations supraliminaires sont efficaces. Il faudrait y voir la preuve d’une meilleure pénétration vers les noyaux gris centraux, et d’une meilleure inhibition des régions préfrontales lors de la période de suppression post-critique. La seconde théorie, chère à l’auteur, fait de la diffusion de la crise au niveau du cortex, et non plus en profondeur, l’une des clés de l’efficacité des ECT. Dans cette vision, la disparition d’une certaine asymétrie corticale et l’apparition d’un gradient antéro-postérieur d’activation serait le témoin d’une action thérapeutique. Troisième théorie, le mode d’action principal passerait par une stimulation du diencéphale, alors que l’activation corticale serait accessoire.
Action périphérique et/ou centrale, telle est la question dont la réponse n’est pas à priori exclusive d’un mécanisme plutôt que d’un autre. Si l’analyse des différentes études publiées font de la suppression de l’activité préfrontale l’une des clés “modernes” de la dépression, on peut penser que l’étiologie de la maladie mette en jeu des structures plus profondes, voire extra-cérébrales.
Delbrouc@micronet.fr
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ENFANTS - ADOLESCENTS : LA CONFIRMATION
Daniel Bailly
Après dix ans de dépression de l’enfant et de l’adolescent (cf. Dépression n°7), le congrès de Nice a été l’occasion d’une mise au point sur les données acquises et l’orientation des recherches futures. Et pour cause : les principales équipes anglo-saxonnes étaient ici représentées, sous la conduite avisée de R.G. Klein (New York).
S’appuyant sur les données principalement issues d’études réalisées en population clinique, M. Kovacs (Pittsburgh) confirma l’importance des troubles mentaux associés retrouvés chez les enfants et les adolescents présentant un trouble dépressif majeur. Quelques chiffres : chez les sujets âgés de 6 à 18 ans consultant ou hospitalisés pour dépression majeure, un trouble dysthymique est retrouvé en moyenne dans 22 % des cas, un trouble anxieux dans 39 % des cas et un trouble des conduites dans 16 % des cas. L’existence d’un trouble comorbide apparaît comme un facteur aggravant : symptomatologie dépressive plus sévère, augmentation de la fréquence du recours aux services de soins, problèmes scolaires et troubles de l’adaptation sociale majorés. Sur le plan évolutif cependant, seul le trouble dysthymique apparaît associé à une augmentation de la fréquence des récurrences. Cette forte comorbidité pose à l’évidence le problème des rapports entre la dépression et les troubles qui lui sont associés, problème essentiel dans une perspective de prévention et de soins.
A ce titre, l’étude du devenir à l’âge adulte de la dépression de l’enfant et de l’adolescent apparaît comme une nécessité. Peu de travaux ont été réalisés dans ce domaine. Leurs résultats montrent cependant l’existence d’un lien significatif entre la dépression de l’enfant et de l’adolescent et la dépression de l’adulte (l’évolution vers d’autres troubles mentaux étant possible mais non spécifique à la dépression). De même, la dépression de l’enfant et de l’adolescent augmente significativement le risque de suicide à l’âge adulte. Plusieurs facteurs semblent intervenir dans ce passage à la chronicité : début post-pubère du trouble dépressif, sévérité de l’épisode initial, nature des troubles associés (le trouble obsessionnel compulsif semblant favoriser l’évolution vers la dépression, le trouble des conduites vers la personnalité antisociale), facteurs environnementaux (événements de vie, défaut de support parental). A partir de ces données, R.C. Harrington (Manchester) souligna l’intérêt d’étudier plus qu’on ne l’a fait jusqu’à présent l’impact des prises en charge au long cours, tant pharmacothérapiques que psychothérapiques.
Cette continuité entre la dépression de l’enfant et de l’adolescent et la dépression de l’adulte pose aussi le problème des perturbations biologiques associées à la dépression aux différents âges de la vie. Comme l’a souligné N.D. Ryan (Pittsburgh), l’interprétation des résultats obtenus chez l’enfant et l’adolescent est difficile en raison de la multiplicité des facteurs mis en jeu : facteurs propres au trouble dépressif, facteurs liés au développement, facteurs de vulnérabilité, stress environnementaux et support social. Ainsi, l’effet âge lié au développement semble masquer les perturbations du sommeil habituellement associées à la dépression (raccourcissement de la latence du sommeil paradoxal, augmentation de la latence du sommeil) qui ne sont objectivables qu’à partir de l’adolescence. Il en est de même pour la sécrétion de base du cortisol : contrairement à ce qui est observé chez l’adulte, la dépression de l’enfant et de l’adolescent s’accompagne rarement d’anomalies du rythme circadien du cortisol. Par contre, comme chez l’adulte, plusieurs études retrouvent une diminution de la réponse de l’ACTH au test de stimulation par la corticotropin-releasing hormone. Enfin, la diminution de la réponse de l’hormone de croissance aux tests de provocation et les perturbations du fonctionnement sérotoninergique apparaissent plus comme des “marqueurs-traits”, témoins d’une vulnérabilité particulière à la dépression.
Dans ce contexte, se pose bien évidemment la question d’une possible transmission génétique des troubles dépressifs. Là encore, les études se heurtent à de nombreux obstacles d’ordre méthodologique. C’est ce qu’a souligné notamment Strober (Los Angeles) à propos du diagnostic de manie chez l’enfant et l’adolescent : les différences observées dans la phénoménologie clinique du trouble rendent souvent difficile son repérage diagnostique, en particulier chez les plus jeunes (problème du diagnostic différentiel avec l’hyperactivité). Quoi qu’il en soit, l’agrégation familiale forte des troubles dépressifs est une donnée maintenant acquise, même si les résultats divergent suivant la nature des troubles considérés (dépressions uni- ou bipolaires) et le type d’études réalisées (ascendantes ou descendantes). Pour Kutcher (Halifax), cette donnée est cependant suffisante pour affirmer l’intervention de facteurs génétiques. Le problème qui se pose aujourd’hui est de savoir si les troubles dépressifs répondent au phénomène d’anticipation (troubles de plus en plus précoces et de plus en plus sévères au fil des générations).
Au total, un symposium très “nord-américain” où, comme l’a souligné M.P. Bouvard (Bordeaux), les problèmes liés au polymorphisme sémiologique, évolutif et étiologique des troubles dépressifs chez l’enfant et l’adolescent ont quand même été à peine effleurés.
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PHARMACO-ÉCONOMIE A NICE
Françoise Chastang
La dimension économique est de plus en plus prise en considération dans le domaine de la pharmacologie. Une nouvelle discipline, la pharmacoéconomie, est en train de naître et de prendre de l’importance en fonction de l’émergence des nouveaux produits, de la croissance relative des dépenses de santé, de l’accroissement de l’offre de soins, et du vieillissement de la population.
Dans le domaine de la psychiatrie, la dépression et l’anxiété représentent entre 45 et 70 % des coûts totaux des maladies mentales. Il n’est donc guère étonnant que deux symposia du Congrès Mondial de Psychiatrie Biologique aient été exclusivement consacrés à la pharmacoéconomie (Pharmaco-economics in mental disorders : new tools, new challenges. PartI. Part II). permettant ainsi de rappeler les définitions des différents coûts médicaux et des diverses stratégies d’analyse économique.
Les différents coûts
La différence entre coûts directs et indirects est une notion importante, notamment dans le domaine de la dépression, où 75 % des coûts totaux correspondent non pas à des coûts directs mais des coûts indirects.
Un coût direct correspond à ce qui est directement associé à la prise en charge thérapeutique, alors que les coûts indirects sont en relation avec les consommations de ressources requises pour créer un environnement. Certains éléments comme une productivité moindre, l’absentéisme, les pertes d’années productives par décès prématuré, sont des conséquences économiques indirectes de la maladie dépressive.
Les coûts peuvent également se décliner en coûts fixes et variables. Le coût fixe a un montant indépendant du niveau d’activité ou de consommation, comme par exemple le matériel lourd ou les frais de personnel hospitalier, alors que les coûts variables ont un montant qui est proportionnel à l’activité ou à la consommation (consommables, médicaments).
Les différentes stratégies économiques
L’analyse économique peut faire appel à différentes stratégies (B Jonsson, Outcome research in psychopharmacology : linking clinical and economic data) :
- l’analyse coût-efficacité
Elle permet de comparer des stratégies de prise en charge ayant des coûts et des efficacités différentes en fonction d’un même objectif. Elle s’exprime en unité monétaire pour les coûts et en unité physique pour les conséquences. Cette unité physique est à considérer comme un indicateur d’efficacité médicale. Elle peut avoir divers modes d’expression : index médicaux objectifs, événements cliniquement plus parlant en psychiatrie mais posant des problèmes de définition (hospitalisations, rechute, décès...) , données de survie (nombre d’années sauvées, nombre d’années gagnées, survie à 5 ans, augmentation de l’espérance de vie), ou instruments multidimensionnels généraux ou plus spécifiques comme la HSQL (Health Status and Quality of Life).
- l’analyse coût-bénéfice :
Elle mesure le coût et les conséquences dans les mêmes unités monétaires et permet de calculer le bénéfice net dégagé par un programme de soins donné.
- l’analyse coût-utilité :
La notion d’utilité tient compte de l’appréciation subjective de la qualité de la situation obtenue par la prise en charge par le patient et/ou le clinicien En pratique, la distinction entre les avis des patients et des médecins n’est pas toujours réalisée, de même qu’il n’est guère précisé si l’on s’intéresse aux patients actuels ou potentiels.
L’unité la plus couramment usitée est le QALY par unité monétaire (Quality Adjusted Life Year) c’est-à-dire le nombre d’années gagnées pondérées par la qualité.
Les principales méthodologies utilisées dans les études de pharmacoéconomie
(M Drummond, Pharmacoeconomic studies : guide lines and utilisation for health decision-making)
- les études de cohorte
Même si un suivi de cohorte permet une identification relativement précise de la cause et de l’effet, ce type d’étude présente de nombreuses limites dont la qualité des sources de données initiales. De plus, il est actuellement nécessaire de prendre en compte dans toute analyse économique les changements dans les stratégies de soins, avec notamment de plus courtes hospitalisations, qui sont globalement en faveur des nouvelles molécules.
- les études basées sur les techniques d’analyse de décision
Ces techniques particulières et artificielles reposent dans un premier temps sur une collecte rétrospective des données de la littérature et sur les avis d’experts. Le développement des outils d’analyse de la décision, en particulier des arbres décisionnels, permet ensuite de simuler l’impact économique des différentes stratégies de soins.
Les principales limites de cet outil comprennent essentiellement les imprécisions des hypothèses, et les avis d’experts parfois divergents ne permettant que difficilement l’extrapolation.
- les études prospectives
Des limites des techniques d’étude présentées précédemment est né l’engouement certain dans les années 90 pour les études pharmacoéconomiques pragmatiques réalisées en situation, et qui permettent de mesurer scientifiquement et objectivement l’impact économique d’une stratégie de soins dans des conditions réelles d’utilisation. Ce type d’étude, qui s’applique tout particulièrement à la dépression, permet de combiner les mesures économiques et médicales par l’identification de paramètres stables comme le taux de rechute, le taux de substitution, et le niveau d’adaptation. Si la randomisation demeure scientifiquement nécessaire dans les études pharmacoéconomiques prospectives, le double aveugle prôné dans les essais randomisés n’est utile que lorsque les critères d’évaluation sont subjectifs. La réalisation de telles études dans des conditions proches de la réalité clinique suppose une flexibilité des doses et des durées de traitement.
Il est également important de suivre médicalement les sujets sur une période assez longue, y compris après l’arrêt du traitement, afin d’évaluer au mieux le coût des soins hospitaliers et ambulatoires, ainsi que la qualité de vie des patients.
De telles études sont amenées à être incluses, du moins est-ce le souhait de M Drummond, dans les protocoles pharmacologiques futurs.
Des exemples d’analyse pharmacoéconomique ont été présentés pendant le congrès. Citons notamment le poster de JM Danion et al (Double blind randomized comparative study of Sertraline and Fluoxetine in depressive outpatients : medico-economic aspect), ainsi qu’une étude rapportée par Da Revicki (Cost-effectiveness of antidepressants in the USA) réalisée auprès de médecins généralistes comparant sur deux ans trois antidépresseurs (imipramine, fluoxétine et désipramine) à doses flexibles, les évaluations étant réalisées en aveugle dans laquelle les coûts médicaux inhérents à chaque produit ne sont pas significativement différents à 6 mois et à 2 ans.
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DÉPRESSION ET HIV
Thierry Baubet
Maj (Italie) a présenté les résultats de l’étude internationale sur les troubles neuropsychiatriques du SIDA de l’OMS (des résultats préliminaires avaient été publiés en 1994 : Maj M. et coll., 1994). Mener une enquête épidémiologique sur ce sujet expose à bien des écueils en raison des problèmes théoriques et méthodologiques rencontrés :
- Comment différencier les réactions dépressives, fréquentes à l’annonce du diagnostic et lors des moments évolutifs de la maladie, des épisodes dépressifs “pathologiques”, requérant un traitement médicamenteux ?
- Il y a chevauchement symptomatique entre les signes cliniques de dépression et ceux de la maladie (asthénie, anorexie...), et avec les signes cliniques qui traduisent une détérioration intellectuelle (troubles cognitifs, ralentissement...).
- L’hétérogénéité des populations touchées est extrême : homosexuels, toxicomanes, hétérosexuels, comportements dits “à risque” ou non.
Il se trouve que les enquêtes antérieures ont été réalisées le plus souvent auprès de populations d’homosexuels masculins, “middle-class”, urbains, d’un niveau éducatif élevé. Ceci tient à des raisons pratiques évidentes : le recrutement des sujets s’est fait au moyen d’annonces parues dans la presse spécialisée, par des associations, etc. Ces différentes enquêtes ne mettaient pas en évidence de différence significative entre les patients séropositifs ou malades du SIDA et les patients séronégatifs. Mais on peut soupçonner l’existence de biais de sélection : soit une incidence plus élevée de dépression chez les sujets contrôles qu’en population générale, soit l’efficacité des réseaux associatifs d’entraide dont dispose la communauté homosexuelle aux États-Unis. L’étude de l’OMS montre que les résultats de ces études ne sont pas extrapolables à l’ensemble des séropositifs ou malades du SIDA. Ce travail a porté sur 955 sujets issus de cinq centres (Bangkok, Kinshasa, Munich, Nairobi, São Paulo), la répartition des sujets selon le sexe et le mode de contamination se faisait d’une manière représentative de la situation locale pour chaque centre. Il n’y a que dans le centre de Bangkok que le taux d’épisode dépressif majeur (DSM-IIIR) était significativement plus important pour les patients séropositifs symptomatiques que pour les sujets contrôles. Le score moyen à la MADRS et le score pour certains items de l’échelle étaient par contre supérieurs chez les patients séropositifs symptomatiques, et ce dans tous les centres.
Maj conclut que certains facteurs pourraient augmenter le risque d’épisode dépressif majeur au cours du SIDA : la toxicomanie (avec injections IV), l’existence d’antécédents de dépression, l’absence de soutien social.
Atkinson (USA), a d’abord proposé une synthèse des différents modèles - non exclusifs mutuellement - à même d’expliquer la survenue de troubles dépressifs chez ces patients : le modèle “transitionnel” dans lequel la dépression est déclenchée par des facteurs tels que le diagnostic sérologique, la chute des CD4, une hospitalisation, le diagnostic de SIDA ; le modèle “biologique” qui incrimine les effets directs du virus sur le SNC ou les effets des chimiothérapies, le modèle “rétroactif” invoque une prédisposition (biologique ou psychologique) révélée par l’infection. L’orateur a ensuite rappelé que l’incidence de la dépression était d’environ 5 % chez les patients séropositifs asymptomatiques, et de 10 % chez les patients atteints d’un SIDA. Dans 60 % des cas, un épisode dépressif au moins a précédé la découverte de la séropositivité. Les réactions dépressives sont beaucoup plus fréquentes que les syndromes dépressifs caractérisés. Au terme d’une revue de la littérature, il note l’efficacité des traitements habituellement prescrits (imipraminiques, ISRS...) chez les patients séropositifs asymptomatiques avec une efficacité comparable à celle qu’on rencontre chez les sujets séronégatifs. Par contre, chez les patients atteints d’un SIDA, a fortiori traités, il semble raisonnable de diminuer les posologies des deux tiers. L’efficacité des traitements est alors moins forte (environ 40 % de réponses). Chez les patients présentant un SIDA évolué et ne répondant pas au traitement antidépresseur, plusieurs stratégies thérapeutiques ont été tentées parfois avec succès : stimulants (methylphenidate, dextroamphetamine), hormonothérapie (testostérone). La sismothérapie reste efficace, même lorsque la maladie est évoluée et accompagnée d’altérations cognitives. Les tableaux maniaques sont plus rares, souvent iatrogènes, et associés dans 50 % des cas à une atrophie sous-corticale et à des altérations cognitives. Leur traitement fait appel à l’halopéridol ou au lithium, éventuellement associé au clonazepam avec une efficacité satisfaisante. La manie induite par la zidovudine répond bien au lithium.
DeVane (USA) a insisté sur la méconnaissance que nous avons encore des possibles interactions médicamenteuses entre les psychotropes et des chimiothérapies complexes qui associent plusieurs antirétroviraux (les antiprotéases sont de puissants inhibiteurs des cytochromes 2D6 et 3A4) et des médicaments destinés à traiter les maladies opportunistes. Aucun “guideline” n’est envisageable pour l’instant, mais DeVane conseille : “Start low, explore low !”
Enfin, Evans (USA) a livré les résultats d’une étude prospective portant sur un groupe de patients séropositifs asymptomatiques (homosexuels masculins non toxicomanes), visant à apprécier l’effet des stress et des épisodes dépressifs majeurs sur l’état immunitaire. Il apparaît que l’association stress-dépression-augmentation de l’activité glucocorticoïde est corrélée à une diminution des lymphocytes T cytotoxiques et des lymphocytes NK, ce qui pourrait entraîner une aggravation de la maladie.
On le voit, les données concernant les rapports entre dépression et infection par le VIH se précisent sur le plan de l’épidémiologie et de la thérapeutique. La chimiothérapie reste un problème délicat et qui demande davantage de recherches chez des patients souvent polymédiqués. Si l’on ajoute aux traitements du VIH et des infections opportunistes, des psychotropes et des traitements de substitution de la pharmacodépendance aux opiacés comme la méthadone ou la buprénorphine (éventualité de plus en plus fréquente), la situation devient encore plus complexe. Enfin, les résultats d’Evans constituent une piste intéressante, mais mériteraient d’être répliqués.
Maj M. et coll., WHO neuropsychiatric AIDS study, cross-sectional Phase II. Neuropsychological and neurological findings. Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51 : 51-61.
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PERSONNALITÉ ET DÉPRESSION : MODELES PSYCHOBIOLOGIQUES
Françoise Radat
Les modèles de vulnérabilité conduisent à rechercher des variables ayant une valeur prédictive et ayant des corrélas expérimentaux. Peut on ainsi décrire des variables “trait” définissant un aspect du tempérament et s’opposant aux variables “état” ?
R. Jouvent insiste sur la complexité du lien entre “trait” et “état” qui peut s’entendre de plusieurs manières : lien causal, lien interactif, lien homothétique...
Le lien causal est simple, il sous entend que “l’état” est une fonction du “trait” (relation linéaire par exemple). Le lien interactif peut être représenté par le tempérament dans la conception qu’en a H. Akiskal. Le trait, par exemple le tempérament hyperthymique, est alors le témoin d’une contrainte biologique identique à celui de l’état, par exemple la maladie bipolaire. Il n’y a pas entre les deux de relation explicative car le trait n’est pas responsable de l’état et vice versa. En ce qui concerne le lien homothétique l’auteur prend ici l’exemple de l’anhédonie. Il propose que l’anhédonie soit considérée comme la modalité adaptative d’une inadéquation entre l’état d’activation cérébrale idéale et l’état actuel lié aux conditions environnementales. Si un sujet a un état d’activation idéal bas et que les conditions extérieures lui imposent une activation plus importante, l’anhédonie peut être considérée comme modalité adaptative pour ramener le système à un niveau plus bas. Au contraire, si un sujet a un état d’activation idéal haut et qu’il est hypostimulé par l’environnement il sera anhédonique mais contrairement au cas précédent ses modalités adaptatives le conduiront à lutter contre l’anhédonie.
Plusieurs études retrouvant une corrélation entre l’anhédonie et des variables expérimentales, renforcent l’hypothèse de l’anhédonie comme modalité adaptative. Si l’on propose les potentiels évoqués cognitifs comme variable expérimentale corrélée à l’anhédonie, on met en évidence, chez les sujets pour lesquels l’anhédonie est corrélée aux scores de dépression, une relation entre anhédonie et hyperéveil cortical quand les stimulations proposées sont neutres et entre anhédonie et hypoéveil cortical quand les stimulations proposées sont affectivement chargées. Ces résultats expérimentaux confirment l’hypothèse exposée ci-dessus. La mesure des potentiels évoqués cognitifs pourrait donc constituer un marqueur d’une vulnérabilité à la dépression.
H. Akiskal, dans une perspective dichotomique des troubles de l’humeur, fait référence à l’étude prospective parue dans les “Archives of General Psychiatry” déterminant les critères cliniques prédicteurs de l’évolution d’un trouble dépressif vers un trouble bipolaire. Il s’agissait du suivi durant 11 ans de 559 patients présentant au moment de l’inclusion une forme unipolaire de dépression. A la fin de l’étude, 3,9 % des patients étaient diagnostiqués bipolaires type 1 (B.P. 1) et 8,6 % bipolaires type 2 (B.P. 2). Les traits tempéramentaux les plus prédicteurs d’une évolution du diagnostic étaient la labilité de l’humeur, l’hyperactivité, la tendance à la rêverie (qui serait pour l’auteur la composante cognitive de l’hyperactivité). Les autres traits, en particulier anxiophobiques, ainsi que les caractéristiques cliniques des épisodes dépressifs étaient moins spécifiques.
L’auteur souhaite étendre ces résultats à d’autres caractéristiques tempéramentales et établir en quelque sorte une classification des troubles de l’humeur basée sur les tempéraments :
- au tempérament irritable correspondraient les dépressions hostiles
- au tempérament cyclothymique correspondraient les troubles B.P. 2
- au tempérament dysthymiques correspondraient les doubles dépressions c’est à dire les troubles unipolaires
- au tempérament phobique/anxieux correspondraient les dépressions atypiques
- aux tempéraments hyperthymiques correspondraient les pseudo-unipolaires.
Une étude prospective multicentrique française, dont certains résultats préliminaires sont publiés, a pour but d’apporter des éléments validant ces hypothèses. Ainsi le tempérament serait une des expression phénotypique clinique d’une contrainte biologique au sein d’un ensemble de troubles de l’humeur. L’auteur émet l’hypothèse que l’on pourra également démontrer que ces caractéristiques tempéramentales pourraient être prédictives d’une réponse préférentielle à certains traitements pharmacologiques (T.C.A., I.M.A.O., S.S.R.I., lithium, anticonvulsivants) et pourquoi pas à certaines approches psychothérapiques non médicamenteuses !
G. Chapouthier a montré comment les études sur l’animal pouvaient permettre de travailler sur des modèles de vulnérabilité dans le domaine de l’anxiété. Les modèles animaux d’anxiété reposent en général sur des situations dites de conflit c’est à dire sur l’association d’un stimulus renforçateur à une punition. La vulnérabilité est étudiée par l’intensité de la réponse à des agents pharmacologiques anxiogènes ou anxiolytiques. On détermine ainsi des lignées de souris plus ou moins “anxieuses” dont on peut rechercher par croisement le mode de transmission génétique et la localisation d’éventuels gènes candidats.
Des études de transmissions de symptômes subcliniques, voir de marqueurs non cliniques, ont été conduites chez l’homme en particulier dans les familles de schizophrènes. W. Maiers a présenté les résultats d’une étude portant sur 425 parents de 146 schizophrènes. Les personnalités pathologiques les plus fréquemment retrouvées chez les parents de schizophrènes sont les personnalités paranoïaques, schizotypiques et évitantes et non pas schizoïdes comme on le croit souvent. Des symptômes isolés sont communs aux schizophrènes et à leurs parents, ce sont l’absence d’amis proches et le discours bizarre. Ils ont également en commun de minimes altérations du cours de la pensée à type de relâchement des associations et mots bizarres. Ainsi dans la schizophrénie il existerait des variables traits subsyndromiques qui pourraient représenter l’expression phénotypique d’un facteur de vulnérabilité génétique.
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E.D. PAYKEL : ANTIDEPRESSANTS, ACHIEVEMENTS AND
PROBLEMS.
Quentin Debray
Au cours de cette longue et brillante conférence, illustrée par des travaux importants et classiques, mais également dominée par son expérience et ses conceptions personnelles, E.D.Paykel a fait le bilan de l’efficacité des antidépresseurs tels qu’ils ont été prescrits depuis trente ans.
Rappelant d’abord l’époque héroïque de l’électrochoc, puis les découvertes successives des tricycliques et des IMAO, E.D.Paykel a rappelé que dés le départ ces produits ont été expérimentés avec rigueur. Ainsi, selon une vaste rétrospective, il apparaît bien que 66 % des études considèrent que les tricycliques sont supérieurs au placebo, cependant que 34 % les jugent non supérieurs. De tout temps, il fut admis que beaucoup de patients s’amélioraient sous placebo, en particulier les sujets atteints de dépression mineure. Par la suite des espoirs sont nés à propos du mode d’action. Alors que l’on comprenait mieux le mécanisme d’action des tricycliques, dont la découverte initiale avait été à peu près empirique, les psychiatres et les pharmacologues imaginèrent que les antidépresseurs sérotoninergiques et noradrénargiques pourraient s’appliquer à des formes cliniques différentes. Dans la dépression endogène, les sérotoninergiques pouvaient apparaître plus efficaces, alors que dans les dépressions atypiques, décrites par Liebowitz, les IMAO pourraient être plus intéressants. De même, les IMAO seraient supérieurs en cas de dépression anxieuse, la moclobémide dans les formes agitées. A l’heure actuelle, on peut distinguer plusieurs mécanismes : les recaptures respectives de la noradrénaline et de la sérotonine, les IMAO, l’action sur le récepteur noradrénergique présynaptique. Cependant, ces espoirs d’une action spécifique sur un mécanisme et, par conséquent, sur telle ou telle forme clinique de dépression ont été déçus. Après une période qui a vu éclore des antidépresseurs ciblés, on voit à présent arriver de nouvelles molécules qui ont au contraire plusieurs mécanismes d’action. Ce sont la venlafaxine, la néfazodone, la mirtazapine, la reboxetine.
L’électrochoc demeure une thérapeutique importante. Plusieurs études signalent sa supériorité par rapport aux antidépresseurs, tricycliques et IMAO. Cependant deux études signalent que les antidépresseurs agissent plus rapidement que l’électrochoc. Par ailleurs, cette thérapeutique n’a pas été confrontée à un placebo.
Les études cliniques actuellement pratiquées posent, selon E.D. Paykel, de multiples problèmes méthodologiques. D’abord la comparaison avec le placebo est rare et porte sur des échantillons qui ne sont pas assez importants. Ensuite, des rechutes surviennent souvent au-delà de la période d’essai. Lorsque l’on étudie des cohortes sur de longues durées, avec ou sans traitement, les récidives (ou les rechutes) sont fréquentes. Elles sont estimées à 20 % dans les deux premières années. On connaît dans ce domaine les études sévères de Lee et Murray, et de Kilock, qui concernent cette fois-ci des évolutions sur plusieurs décennies. Les formes présentant une évolution défavorable sont alors fréquentes (42 %). Il faut s’interroger sur ces échecs à long terme. S’agit-il d’échantillons sélectionnés, d’inobservance, d’inefficacité, ou encore d’un phénomène de rebond, avec alors une sorte d’accoutumance ? Cependant, il faut bien reconnaître que les traitements au long cours sont en général plus efficaces que les traitements interrompus ou intermittents, qu’il s’agisse du lithium ou des tricycliques. Si l’on désire arrêter le traitement, il faut diminuer lentement les doses.
Les statistiques sont sans doute biaisées du fait de symptômes résiduels. Ceux-ci sont très souvent présents. Selon certaines études, ils sont retrouvés dans 80 % des cas au bout de 18 mois.
De telles difficultés avec les antidépresseurs amènent à se tourner vers les thérapies comportementales et cognitives afin de compléter la prise en charge et d’aller bien au delà d’une seule action biochimique. Une large étude est en cours selon cette perspective sous l’égide du NIMH. Si l’on va dans cette direction, il est intéressant de demander leurs avis aux utilisateurs. Selon une étude d’opinion pratiquée dans la population générale, les antidépresseurs sont efficaces dans 46 % des cas, le conseil psychothérapique est efficace dans 85 % des cas, les antidépresseurs sont considérés comme addictifs dans 78 % des cas. Ces résultats, ces enquêtes ont amené le gouvernement britannique à mettre en place un programme d’information auprès du public : la Defeat Depression Campaign, qui a pour but de mieux déceler les troubles et d’amener une thérapeutique plus équilibrée. Bien des points restent donc en suspens au terme de ce bilan. Les rechutes très fréquentes traduisent l’action insuffisante ou relative des antidépresseurs, la persistance de syndromes résiduels traduit une action incomplète des thérapeutiques, l’adjonction de thérapies psychologiques semble souhaitable. Mais de plus vastes études doivent confirmer ces points.
