Dépression n° 8

L’idée d’une perte d’efficacité des traitements prophylactiques du trouble bipolaire est étayée sur des observations prolongées de patients suivis dans le cadre du programme de recherche du NIMH et coordonné par Post, et faisant l’objet de diagrammes évolutifs selon un modèle proposé depuis plusieurs années. Sur 67 sujets consultant pour non-réponse au lithium, 44 % avaient un profil de réponse thérapeutique compatible avec l’hypothèse de l’apparition d’une résistance tardive. Un phénomène analogue a été évoqué pour 27 sujets ayant initialement répondu à la carbamazépine, suivis plus de 8 ans en moyenne, avec 40 % de résistance apparaissant au bout de 3,6 ans en moyenne. De même, sur 15 sujets ayant parfaitement répondu au valproate, et suivis en moyenne 6 ans, une résistance serait apparue après le même délai moyen de 3,6 ans, pour plus d’un sujet sur 4. Il s’agirait donc d’un phénomène généralisable à l’ensemble des thymorégulateurs.

L’explication physiopathologique de ce phénomène est issue d’une analogie hardie entre le trouble bipolaire et l’épilepsie, et du développement d’une tolérance aux anticonvulsivants chez le rat soumis à des crises amygdaliennes. Mais doit-on extrapoler à l’homme bipolaire des phénomènes de tolérance décrits pour le rat épileptique ? Post souligne en effet que la tolérance se développe d’autant plus que l’on a utilisé des produits moins puissants (par exemple la carbamazépine comparée au valproate) dans la prévention des crises amygdaliennes, que l’on a utilisé des posologies limites, atteintes par augmentation progressive. La précocité du traitement, ou l’utilisation d’associations thérapeutiques (carbamazépine et valproate) seraient susceptibles de ralentir l’apparition de cette tolérance. Ces considérations justifient une stratégie thérapeutique précoce, agressive, à posologies maximales ou en associations thérapeutiques.

Un empêchement de dernière minute interdit à Post de venir à Nice défendre ce point de vue et de répondre à ses contradicteurs. Mais tous ces éléments théoriques n’avaient pas besoin d’être rappelés à A. Berghöfer, qui a rapidement démontré à partir de données issues d’une population d’environ 650 sujets suivis à la Clinique du Lithium de Berlin, que la tolérance aux thymorégulateurs ne peut être confirmée, dans la mesure où les paramètres de fréquence et d’intensité des crises ne sont pas aggravés dans les dernières années du suivi par comparaison aux premières années.

Mais c’est surtout à un autre phénomène, lui aussi évoqué par Post, que cette équipe s’est intéressé : outre la tolérance graduelle, il existerait un autre phénomène de perte d’efficacité, encore plus préoccupant, consistant, après une interruption du traitement prophylactique, en une réapparition de la maladie sous une forme aggravée, s’accompagnant d’une perte de la réactivité thérapeutique. Cette modalité évolutive a aussi été rapportée par Maj chez une dizaine de patients, et correspond à une réalité clinique dont l’incidence reste très mal évaluée. La question est d’importance, car si une évolution aussi catastrophique devait s’avérer fréquente, elle justifierait l’exigence d’un traitement à vie, ce que nombre d’auteurs conseillent déjà, et rendrait fort périlleuse l’interruption de la prophylaxie pour des raisons aussi légitimes que, par exemple, le désir d’enfant chez la femme jeune.

A. Berghöfer, au sein de la population de patients suivis dans la clinique du lithium de Berlin, a identifié 75 patients ayant été traités par lithium au cours de deux périodes successives séparées par un intervalle libre. Mais seulement 24 patients (18 femmes et 6 hommes) répondaient aux critères d’évaluation, incluant une évolution soigneusement documentée au cours de deux périodes thérapeutiques successives d’au moins un an. Ces sujets ont été répartis en 4 classes. Le résultat principal est qu’un seul patient a constitué la classe des échecs d’une deuxième période de traitement succédant à une première période efficace ; et encore, le patient en question n’a souffert que de deux épisodes dépressifs d’intensité légère, et présentait un trouble de la personnalité et une appétence alcoolique. La classe la plus représentée était celle des patients témoignant d’une réponse incomplète au cours des deux périodes (12 sujets), suivie d’un groupe de 9 sujets ayant aussi bien répondu la deuxième fois que la première. Deux sujets ont bénéficié d’une réponse thérapeutique supérieure lors de la réinstauration du traitement. On est bien loin, en tout cas, dans cette population tout-venant, des 30 % de résistance secondaire évoqués par Post dans une population certainement différence.

Une autre intervention européenne, par W. Greil, a poursuivi l’offensive contre la vision organisciste neurologique de la résistance à la prophylaxie défendue par Post. Pour Greil, les cas de résistance à la prophylaxie s’expliquent bien souvent par des inadéquations diagnostiques ou thérapeutiques, quand ils ne sont pas tout simplement liés à des espoirs thérapeutiques irréalistes. Est rappelé à ce propos qu’on ne doit pas attendre à priori de la meilleure des thymorégulations qu’elle éradique complètement tout mouvement thymique. Et comme s’est complu à le rappeler le Canadien P. Grof dans son discours d’ouverture du symposium comme dans sa communication ultérieure, on ne prête pas assez d’attention à la dérive des indications. Au fil des ans, on a étendu les indications du lithium du trouble bipolaire franc à toute une série d’états moins bien caractérisés, infiltrés de symptômes psychotiques ou autres symptômes mixtes, beaucoup moins sensibles à l’action du lithium. D’où l’impression fausse que l’efficacité de cet agent est de moins en moins clairement démontrée au fur et à mesure que les études naturalistes se succèdent.

C’est cet aspect qu’a voulu prendre en compte Greil, en présentant une étude comparant l’efficacité prophylactique du lithium et de la carbamazépine chez 171 bipolaires. Il démontre ainsi de façon convaincante que le lithium est supérieur à la carbamazépine dans la prévention des récidives et des hospitalisations chez les bipolaires “classiques” (bipolaires de type I sans idées délirantes non congruentes à l’humeur et sans comorbidité) alors que la carbamazépine manifeste sa supériorité chez les patients ayant au moins une caractéristique clinique particulière telle qu’une bipolarité de type II, des idées délirantes non catathymiques, une comorbidité ou une symptomatologie mixte au cours des épisodes. Une autre différence importante est l’absence de tentative de suicide dans le groupe traité par lithium alors qu’on en comptera 6 (dont une fatale) chez les patients traités par carbamazépine.

Pour éviter la résistance, il est donc utile de savoir choisir le thymorégulateur le plus approprié à la clinique du patient, sans oublier de susciter la meilleur alliance thérapeutique possible. Ceci peut passer par la délivrance d’un véritable “manuel” dont un exemple a été montré au cours du symposium. Il est aussi déconseillé d’arrêter le lithium, surtout chez les patients qui apparaissent le moins bien stabilisé, qui manifestent alors plus fréquemment une récidive. Dans tous les cas, l’arrêt du lithium doit être très progressif.

Si, malgré les précautions, une résistance apparaît, les traitements alternatifs ou complémentaires sont nombreux, avec d’autres anticonvulsivants (lamotrigine, gabapentine, clonazépam), des inhibiteurs calciques (verapamil, nimodipine), les neuroleptiques notamment la clozapine, dont l’intérêt se confirme dans les schizophrénies dysthymiques. Sans oublier les électrochocs d’entretien, et les hormones thyroïdiennes qui seront développées plus loin.

L’intervention de Grof, qui défend donc la spécificité et la reproductibilité de la lithio-thérapie dans ses indications originelles, suscitera assez peu de réactions dans la salle. Peut-être est elle apparue trop empreinte de scepticisme, notamment sur la légitimité de la caractérisation d’une modalité évolutive à partir des toutes premières années de la maladie, tant la variabilité est grande. Cette incertitude affaiblit donc la portée des observations sur l’apparition d’une résistance tardive.

M. Maj a présenté une étude prospective réalisée dans le contexte naturaliste d’une clinique du lithium où 390 patients bipolaires ont été suivis sur 15 ans. Les sujets ont été évalués au deuxième mois de leur mise au lithium, puis 5 ans après. Seuls 11 % ont été perdus de vue.. On constate que 28,5 % n’étaient plus sous lithium. Vingt-trois pour cent des sujets sous lithium n’ont connu aucune récidive, et 36, 9 % ont eu au moins une récidive. On peut considérer toutefois que 28,2 % des sujets ont tiré bénéfice de la lithio-thérapie au travers d’une diminution d’au moins 50 % de la morbidité annuelle par comparaison à leur évolution thymique antérieure à l’instauration du traitement. On observe aussi que l’arrêt du traitement est suivi d’une récidive dans les 5 mois pour près d’un patient sur deux. Ces résultats objectivent l’idée émise par Greil du malentendu assimilant “réponse au lithium” à prophylaxie totalement efficace. Cette dernière éventualité heureuse n’est réalisée que dans un quart des cas, un autre quart connaissant une atténuation cliniquement bénéfique des oscillations thymiques. Il convient donc de prendre en compte ces réalités pour éviter les désillusions disproportionnées, sources de démission thérapeutique, et de multiplier les approches complémentaires ou alternatives au lithium pour améliorer ce score.

Le berlinois M. Bauer proposera dans ce même symposium sur la résistance aux prophylaxies, une stratégie thérapeutique alternative avec l’administration prolongée de thyroxine à haute dose. Par hautes doses, on entend doses supressives de la sécrétion de TSH, pouvant aller de 300 à 600 mg/j, ce qui n’est pas anodin. On sait déjà que ce type de traitement peut être utilisé dans les dépressions résistantes comme potentialisateur. Ici, les données présentées concernent 20 patients dont 16 femmes, d’un âge moyen de 48 ans, ayant un trouble de l’humeur ou une schizophrénie dysthymique avec au moins 5 épisodes dont 2 au cours des deux dernières années, ayant résisté à au moins deux traitements prophylactiques standards administrés pendant au moins 6 mois. La thyroxine a été ajoutée à leur traitement de base (lithium, carbamazépine ou association). En pratique, la thyroxine était administrée par unités de 50 mg, en paliers de 3 jours, et la moyenne des posologies quotidiennes fut de407 mg. La durée d’observation de cette étude ouverte a été de 30 mois en moyenne. Les résultats sont favorables, avec 45 % des cas de rémission totale durable, 35 % de rémission partielle durable (épisodes plus bénins, plus brefs), et absence de réponse pour 4 sujets (20 %). Sur le plan endocrinien, la suppression de la TSH a été réalisée chez tous, avec des taux de T3 et T4 doublés. Il est surprenant de constater que la tolérance est bonne, avec de rares effets secondaires. L’évaluation de la densité osseuse et des paramètres cardio-vasculaires n’a pas montré d’anomalie au cours du temps. A confirmer et approfondir.

Un cas particulier de résistance à la prophylaxie est l’entrée dans une période de “cycles rapides”. On commence à parler de cycles rapides au delà de quatre épisodes thymique annuels. En réalité, M.S. Bauer, de Providence (USA) considère qu’il ne s’agit pas à proprement parler d’une évolution cyclique, et préfère parler d’une évolution chaotique. Ce n’est pas, comme on l’a cru un temps, une forme évolutive tardive et irréversible, mais plutôt une période d’instabilité transitoire qui pourra ou non se répéter. Cette modalité touche souvent la femme, et a pu être mise en rapport avec l’utilisation d’antidépresseurs, ainsi qu’avec l’existence d’antécédents d’hypothyroïdie clinique ou infraclinique. L’évaluation et la prise en charge de cette instabilité thymique doivent s’effectuer globalement, en s’extrayant d’une vision parcellaire des accès. Il serait préférable d’évaluer l’évolution en terme de jours de stabilité thymique plutôt qu’en comptabilisant les virages de l’humeur ou les “cycles”. Pour ce qui est de la thérapeutique, se concentrer sur chaque épisode risque d’engendrer des “cercles vicieux”, l’arrêt de l’antidépresseur conduisant à la rechute dépressive, dont le traitement peut déclencher une nouvelle manie iatrogène, etc... Certains ont ainsi proposé de renoncer durablement à la prescription d’antidépresseurs s’ils peuvent être incriminés dans l’instabilité thymique, d’autres suggèrent de les maintenir, en se concentrant sur l’obtention d’une stabilité thymique par l’adjonction de thymorégulateurs divers, et nous ne reviendrons pas sur la liste désormais classique des alternatives thymorégulatrices évoquées plus haut. L’important reste en tout cas, pour Bauer, d’avoir une vision et une approche thérapeutique globales du phénomène chaotique, plutôt que de réagir au coup par coup.

L’utilisation prolongée des antidépresseurs a été évoquée de façon critique par G. A. Fava, de Bologne, et le débat est ici assez proche de celui sur le lithium. Fava se demande non sans paradoxe si les antidépresseurs, administrés au long cours, ne seraient pas générateurs d’une fragilité dépressive, de telle sorte qu’on ne pourrait plus les arrêter sans faire courir le risque au patient d’entrer dans une période de vulnérabilité biochimique à la récidive, doublée d’une période “réfractaire” à l’instauration d’une nouvelle thérapeutique. Si cette hypothèse d’une sensibilisation par les antidépresseurs au développement de nouvelles dépressions se confirmait, cela conduirait à envisager tout à fait différemment l’utilisation de ces agents, ne les réservant qu’à une utilisation aiguë, ou indéfinie dans les cas graves, tout en évitant la prescription dans les cas plus légers, où des thérapeutiques alternatives pourraient s’avérer aussi efficaces sans engager l’avenir du sujet. Les présupposés de Fava restent à démontrer, mais ils fournissent une argumentation scientifique à la critique de bon sens portée sur la banalisation abusive et inutile des traitements antidépresseurs.

S. Montgomery a présenté une synthèse de la littérature sur les posologies optimales d’antidépresseurs au cours des diverse phases du traitement prolongé des troubles dépressifs récurrents. Il n’a pu s’empêcher d’évoquer le cas particulier des dépressions récurrentes brèves, concept bien controversé et auquel il reste attaché. Cela a surtout été pour rappeler que ces états ne répondent pas mieux en chronique qu’en aigu, aux divers antidépresseurs qui leur ont été opposés, que ce soient les imipraminiques, les IRS ou les RIMA. Mais sont-ce vraiment des dépressions ?

Pour les états plus classiques, que ce soient les dépressions majeures récurrentes ou les dysthymies, Montgomery constate une bizarrerie, puisque selon lui, on peut distinguer les doses efficaces dans le traitement aigu et le traitement prophylactique, et celles efficaces dans la période intermédiaire qu’est le traitement d’entretien, (de prévention de la rechute par opposition à la récidive). C’est ainsi que pour la prophylaxie*, les doses à conseiller seraient de 40 mg pour la fluoxétine, de 100 mg pour la fluvoxamine, de 20-30 mg pour la paroxétine, de 100 mg pour la sertraline, de 200 mg pour l’imipramine. L’unique comparaison directe de deux doses d’imipramine montre un avantage de la forte dose (200 mg) sur la demi-dose.

Par contre, et ne sont cités en exemple que l’amitriptyline et plus récemment le citalopram, les demi-doses s’avèreraient aussi efficaces que les doses aiguës sur les 6 mois qui suivent le traitement d’attaque. Les conséquences pratiques de ces considérations sont difficiles à tirer, car s’il est concevable, après un premier épisode, de diminuer le traitement pendant le traitement d’entretien, il semble difficile, chez les récurrents, de conseiller une diminution initiale des posologies, pour réaugmenter ultérieurement, à titre purement préventif, alors que le patient est asymptomatique (s’il ne l’était pas, on suppose qu’on aurait pas diminué le traitement).

Vincent_Caillard@CompuServe.com