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The evolution of opiates substitute in France

2nd National Drug Treatement Conference, London, 2004 

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   Dr. Dan VELEA

 
Bases de données opiacés Opium
Morphine Héroïne


La toxicomanie aux opiacés (produits naturels ou synthétiques dérivés du pavot), est une caractéristique européenne. leurs spécificités, les effets peuvent en partie expliquer la prépondérance de l'héroïnomanie en comparaison avec la cocaïne ou les produits de synthèse.

Afin de mieux comprendre leur propriétés il faut d'abord faire un rappel sur la douleur et les molécules qui interviennent dans la perception algogène.

DOULEUR

le rôle et la place de la douleur dans l’étude des opiacés semblent évident. La douleur physique et la douleur morale sont souvent incriminés dans les rechutes de ces patients. Le rôle des opiacés dans la douleur est codifié, ce qui permet une meilleure étude.

Selon l’IASP (Association Internationale d’étude de la douleur), la douleur est définie comme : « ..une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée à une lésion tissulaire existante ou potentielle ou décrite en terme d’une telle lésion ». ll faut se rappeler plusieurs dimensions de la douleur :
Les mécanismes pathologiques qui la génèrent ou l’entretient : au niveau somatique (l’excès de nociception, des troubles sympathiques ou musculaires réflexes) et au niveau psychologique (l’anxiété, la dépression, des troubles conversifs ou hypocondriaques) ;
L’expérience algique elle-même : au niveau physique (les réactions neurovégétatives – cardio-respiratoires, sudorales – et motrices – agitation, attitude antalgique, plaintes somatiques) et au niveau psychologique (la sensation perçue, l’émotion désagréable concomitante).

Le concept de douleur aiguë définit une douleur d’installation récente, qui alerte le patient sur l’existence d’un traumatisme, d’une lésion ou d’une pathologie en cours d’installation ; c’est donc un symptôme utile qui permet au sujet de garder son intégrité physique en l’incitant à se protéger et à s’extraire de l’influence d’un stimulus externe nocif.

La douleur chronique caractérise des douleurs persistant depuis au moins 3 à 6 mois. La douleur chronique peut être en relation avec une maladie évolutive, les séquelles d’une maladie ou d’un traumatisme, une pathologie psychologique. Cette douleur chronique induit peu à peu un retentissement sur les capacités physiques et l’équilibre psychologique et social du patient.

Le schéma classique et simplifié de la transmission des informations est le suivant : des stimuli de plusieurs types, des récepteurs spécialisés

Les PALIERS de l’O.M.S.
L’O.M.S. a proposé de classer les antalgiques en trois paliers ou niveaux. Cette échelle permet une hiérarchie des analgésiques en fonction de leur niveau de puissance et de leurs rapports avantages/inconvénients. Même si cette échelle a été élaborée dans le cadre de la prise en charge des douleurs d’origine cancéreuse, elle permet à tout praticien de se référer à une classification opérationnelle dès lors qu’il doit traiter une douleur sur le plan symptomatique. Cette échelle se définit ainsi :

Niveau 1 : Analgésiques non morphiniques, appelés aussi, à tort, analgésiques périphériques ou mineurs. Ils sont représentés par le paracétamol, l’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.).

Niveau 2 : Agonistes morphiniques faibles. Le niveau 2 est constitué par des associations entre analgésiques de niveau 1 et analgésiques morphiniques faibles : dextropropoxyphéne et codéine.

Codéine - Alcaloïde de l'opium, est également utilisée comme antitussif et antidiarrhéique. Son effet antalgique est 5 à 10 fois plus faible que celui de la morphine et sa durée d'action est d'environ 5 heures. L'effet dépresseur respiratoire est faible et utilisée aux doses thérapeutiques, la Codéine est assez peu toxicomanogène. Son absorption digestive est rapide, le métabolisme est hépatique (l'action antalgique de la codéine serait dû à sa transformation en morphine au niveau du foie), l'élimination urinaire. La codéine traverse le placenta et passe dans le lait maternel. Les présentations de la codéine sont variées. Elle peut être utilisée seule sous la forme d'un dérivé : la dihydrocodéine, Dicodin, d'une durée d'action plus longue (environ 12 heures). Son association au paracétamol est synergique (Codoliprane, Efferalgan codéiné) et s'utilise à la dose de 1 à 2 comprimés 1 à 3 fois par jour. Les effets indésirables les plus fréquents sont la constipation, les nausées et la somnolence. Plus rarement: allergies, bronchospasme, dépression respiratoire. Les risques de dépendance et de sevrage à l'arrêt du traitement ne se voient pas aux doses thérapeutiques. Le surdosage réalise un tableau d'intoxication morphinique (troubles de la conscience, dépression respiratoire, myosis, risque de bronchospasme et de laryngospasme) imposant un traitement en milieu spécialisé par réanimation cardio-respiratoire, lavage gastrique, administration de naloxone et le cas échéant (association avec le paracétamol), de N acétylcysteine.

Dextropropoxyphène, est un analgésique opiacé dérivant de la méthadone ayant un effet analgésique inférieur à celui de la codéine. Il est considéré comme peu toxicomanogène aux doses thérapeutiques. Son absorption digestive est rapide (action par voie orale en 1 h 30 pendant 4h), la métabolisation est hépatique et l'élimination urinaire. La demi-vie d'élimination est de 8 à 10 heures. Les présentations du dextropropoxyphène sont variées. Il peut être employé seul (Antalvic : 1 comprimé 3 fois par jour jusqu'à 6 comprimés) ou associé au paracétamol (Di-antalvic), substances potentialisant l'effet analgésique. Les effets indésirables sont le plus souvent digestifs. Certaines manifestations imposent l'arrêt immédiat du traitement : réactions cutanées allergiques, hypoglycémies, hépatites cholestatiques, confusions. Le surdosage survient pour des doses importantes de l'ordre de plusieurs grammes et réalise un tableau d'intoxication morphinique (troubles de la conscience, dépression respiratoire, myosis...) imposant un traitement en milieu spécialisé par réanimation cardio-respiratoire, lavage gastrique, administration de Naloxone.

Niveau 3 : Regroupement des agonistes morphiniques forts (morphine, péthidine, dextromoramide) et des agonistes antagonistes (pentazocine et nalbuphine). On distingue le niveau 3a quand les agonistes morphiniques forts sont administrés par voie orale et le niveau 3b quand ils le sont par voie parentérale ou centrale.
Ce sont les antalgiques les plus puissants. On les utilise dans les douleurs sévères et dans les douleurs d'origine cancéreuse. Il faut savoir manier ces produits
et surtout, les utiliser au bon moment. Les antalgiques morphiniques doivent leurs propriétés à la mise en jeu de cinq types de récepteurs morphiniques : mu, delta, eta, sigma et kappa. La pluralité fonctionnelle de ces récepteurs et la disparité des interactions entre les différents opiacés et les récepteurs font qu'on distingue 3 catégories de produit : les agonistes purs (complets ou partiels), les agonistes mixtes ou agonistes-antagonistes et les antagonistes purs. La notion d'activité intrinsèque de la molécule (dont dépend l'amplitude de l'effet maximal) définit encore mieux ces catégories : Pour les agonistes purs, cette activité est de 1. Elle est comprise entre 0 et 1 pour les agonistes partiels, égale à 0 pour les antagonistes. Le plus connu des agonistes purs c’est la morphine (voire plus bas).

On va énumérer sans prétention les morphinomimétiques les plus connus :

Autres agonistes purs complets :

La péthidine, Dolosal, a un effet antalgique un peu moins puissant que celui de la morphine et sa durée d'action est plus courte. C'est le seul morphinique qui possède des propriétés spasmolytiques.

Le dextromoramide, Palfium, a un effet plus puissant que celui de la morphine mais sa courte durée d'action ne permet pas son utilisation dans le traitement des douleurs chroniques.

Le fentanyl, Fentanyl, est un morphinomimétique très puissant (analgésie chirurgicale 50 à 100 fois supérieur à celle de la morphine) réservé à l'anesthésie (très utilisé dans les anesthésies pré-hospitalières).

Agonistes partiels et agonistes-anatgonsites :
A l'inverse de la morphine, ils exposent à l'effet plafond (à partir d'un seuil, l'analgésie n'augmente plus avec l'augmentation des doses) et l'administration d'agonistes-antagonistes (encore appelés agonistes mixtes) peut provoquer un syndrome de sevrage chez des patients préalablement traités par morphine.

Buprénorphine, Témgésic ou Subutex, est plus puissante que la morphine mais son efficacité thérapeutique est moindre en raison du caractère partiel de l'agonisme µ . Cependant la liaison de la buprénorphine aux récepteurs µ est si forte que la naloxone, en cas de surdosage, est peu efficace.  

La pentazocine (Fortal) et la nalbuphine (Nubain) sont des agonistes-antagonistes. Ils sont agonistes des récepteurs kappa et antagonistes des récepteurs mu. Ces propriétés pharmacologiques imposent donc de respecter un intervalle libre entre l'administration de ces produits et celle des agonistes complets afin d'éviter tout phénomène de compétition. L'association avec des agonistes complets est illogique et à proscrire.  

En terme de stratégie thérapeutique, la potentialité de chacun de ces paliers de puissance progressive sera exploitée au maximum et le passage d’un palier à l’autre se fera en fonction de l’évolution de la douleur et du degré de soulagement du malade. On veillera en particulier, avant de changer de niveau, à ce que la posologie soit adaptée et que les co-analgésiques éventuellement nécessaires aient été prescrits. On s’assurera du respect des intervalles entre les prises, de la prise en charge optimale relationnelle et psychologique du malade et d’une bonne compliance au traitement. L'association d'antalgiques de même niveau ne se justifie pas.

Les opiacés - naturels comme la morphine, synthétiques comme l’héroïne ou endogènes agissent sur des structures membranaires spécifiques, les récepteurs opïodes. On a individualisé cinq types : mu, delta, eta, sigma et kappa. Ces récepteurs sont localisés au niveau de structures anatomiques spinales et supra spinales impliquées dans le contrôle du message nociceptif : corne postérieure de la moelle, tronc cérébral, thalamus et système limbique. Les récepteurs µ semblent les plus impliqués dans la genèse de l'analgésie. Les opioïds – mineurs ou majeurs – se fixent sur ces récepteurs membranaires, aboutissent à une inhibition de la libération de la substance P qui est impliquée dans la transmission de l'influx nociceptif. Par ailleurs, un certain effet psychotrope propre aux opioïds (euphorie, prise de distance par rapport à l'algogène) contribue à l'effet antalgique.

Le corps humain fabrique des substances naturelles découvertes en 1975 : les enképhalines et endorphines. Ces substances jouent un rôle important dans la transmission des sensations douloureuses et dans leur contrôle naturel. Il semblerait que l'absorption massive de produit morphinique tels que l'héroïne et la morphine bloque la fabrication naturelle de ces substances endogènes, remplacées alors par des produits exogènes.  

L'arrêt brutal de prise de drogue provoquerait une dépression de ce système enkèphaline-endorphine et les troubles du manque apparaîtraient alors accompagnés de sueurs, douleurs aiguës, contractures musculaires, hallucinations et anxiété dus au dérèglement de la production naturelle de ces produits cérébraux.